Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Ανάλυση του μονοπατιού βιογένεσης της HDL με μεταλλαξιογένεση της απολιποπρωτείνης Α-I  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000374654
Τίτλος Ανάλυση του μονοπατιού βιογένεσης της HDL με μεταλλαξιογένεση της απολιποπρωτείνης Α-I
Άλλος τίτλος Analysis of the pathway of biogenesis of HDL by mutatios of apolipoprotein A-I
Συγγραφέας Κατεϊφίδης, Ανδρέας
Σύμβουλος διατριβής Καρδάσης, Δημήτριος
Μέλος κριτικής επιτροπής Ζαννής, Βασίλειος
Ηλιόπουλος, Αριστείδης
Θερμού, Κυριακή
Παπαδάκη, Ελένη
Μπούμπας, Δημήτριος
Σουρβίνος, Γεώργιος
Περίληψη Α-Ι είναι σημαντική για την βιογένεση της λιποπρωτεϊνης υψηλής πυκνότητας (HDL) και προστατεύει από την αθηροσκλήρωση. Μεταλλάξεις στην αποΑ-Ι σχετίζονται με Η απολιποπρωτεϊνη χαμηλά επίπεδα HDL στο πλάσμα και προδιάθεση για αθηροσκλήρωση. Ο σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν να διερευνηθεί η σχέση δομής-λειτουργίας της αποΑ-Ι του ανθρώπου και ο ρόλος συγκεκριμένων αμινοξέων της αποΑ-Ι στην βιογένεση και την ωρίμανση της HDL. H διατριβή χωρίζεται σε δυο μέρη. Μέρος Ι: Μεταλλαξιογένεση των αρνητικά φορτισμένων αμινοξέων στην περιοχή 89 με 99 της απολιποπρωτεϊνης Α-Ι επηρεάζει την ομοιόσταση των λιπιδίων και την ωρίμανση της HDL. (J Lipid Res. 2011 Jul;52(7):1363-72). Γονιδιακή μεταφορά σε ποντίκια με ανεπάρκεια της αποΑ-Ι (αποΑ-Ι-/-) έδειξε ότι η μετάλλαξη αποΑ-Ι[D89Α/Ε91Α/Ε92Α] αύξησε τα επίπεδα χοληστερόλης του πλάσματος και προκάλεσε σοβαρή υπερτριγλυκεριδεμία. Τα επίπεδα της HDL μειώθηκαν και περίπου 40% της αποΑ-Ι μετατοπίστηκε στη περιοχή της LDL/IDL. Το κλάσμα της HDL περιείχε ως επί το πλείστον σφαιρικά σωματιδία καθώς και μερικά δισκοϊδή και το πλάσμα περιείχε preβI και α4 υποπληθυσμούς της HDL. Η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη είχε αυξημένη συγγένεια σε γαλακτώματα πλούσια σε τριγλυκερίδια. Τα επίπεδα λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών καθώς και το προφίλ της HDL της αποΑ-Ι[Κ94Α/Κ96Α] ήταν παρόμοια αλλά όχι ίδια με αυτά της αποΑ-Ι αγρίου τύπου. Ταυτόχρονη έκφραση αποΑ-Ι[D89Α/Ε91Α/Ε92Α] και ανθρώπινης λιποπροτεϊνικής λιπάσης διόρθωσε την υπερτριγλυκεριδαιμία, διόρθωσε εν μέρει τους α1,2,3,4 υποπληθυσμούς της HDL, επανέφερε την αποΑ-Ι στις HDL2/HDL3 περιοχές, αλλά δεν απέτρεψε τον σχηματισμό δισκοϊδών σωματιδίων. Συμπερασματικά, τα αμινοξέα D89, Ε91 και Ε92 της αποΑ-Ι είναι σημαντικά για τα επίπεδα της χοληστερόλης στο πλασμα και την ομοιόσταση των τριγλυκεριδίων καθώς και για την ωρίμανση της HDL. Μέρος ΙΙ: Συμβολή των αμινοξέων 218 εώς 226 του γονιδίου της απολιποπροτεϊνης Α-Ι στη βιογένεση της HDL. Γονιδιακή μεταφορά με χρήση αδενοϊών της αποΑ-Ι[L218A/L219A/V221A/L222A] σε αποΑ-Ι-/- ποντίκια οδήγησε σε σχεδόν αξαφάνιση της HDL, μείωση κατά περίπου 90% στα επίπεδα της χοληστερόλης και της αποΑ-Ι στο πλάσμα συγκριτικά με τα ποντίκια που εκφράζουν την αποΑ-Ι αγρίου τύπου καθώς και στο σχηματισμό preβ και α4-HDL σωματιδίων. Ανάλυση με ηλεκτροφόρηση δύο διαστάσεων και με ηλεκτρονική μικροσκοπία έδειξαν ότι η μεταλλαγμένη αποΑ-Ι[L218A/L219A/V221A/L222A] μορφή δεν μπορεί να σχηματίσει HDL σωματίδια όταν εκφραστεί σε αποΑ-Ι-/- x αποΕ-/- ποντίκια. Η μεταλλαγμένη αποΑ-Ι[E223A/K226A] μορφή είχε παρόμοια επίπεδα αποΑ-Ι στο πλάσμα και είχε παρόμοια αλλά όχι ταυτόσημα προφίλ λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών με την αποΑ-Ι αγρίου τύπου. Συμπεραίνουμε ότι κρίσιμες αλλαγές στα υδρόφοβα αμινοξέα 218-222 του C-τερματικού άκρου της αποΑ-Ι επηρεάζουν σημαντικά τις αλληλεπιδράσεις της αποΑ-Ι με την ABCA1 ή/και την LCAT και αναστέλουν την βιογένεση της HDL. Στα πλαίσια της παρούσης διατριβής, μελετήσαμε σε συνεργασία με άλλες ερευνητικές ομάδες τον ρόλο του καρβοξυτερματικού άκρου της αποΑ-Ι στην τρανσ-ενδοκύττωση της HDL από ενδοθηλιακά κύτταρα (J Biol Chem. 2011 Mar 11;286(10):7744-54), την αντιβακτηριδιακή δράση της αποΑ-Ι απέναντι στο βακτήριο the Yersinia enterocolitica ορότυπος 0:3 (manuscript in preparation) και ο ρόλος μεταλλάξεων στην αποΑ-Ι σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για καρδιοπάθεια στον πληθυσμό της Κοπεγχάγης (J Intern Med. 2011 Mar 28. doi: 10.1111 in press).
Φυσική περιγραφή xx, 224 σ : πιν. ; 25 εκ.
Γλώσσα Ελληνικά
Θέμα Apolipoprotein AI
Biochemistry
Gene transfer
HDL
Mutagenesis
Απολιποπρωτεϊνη Α-I
Μεταλλαξιογένεση
Ορθοκολικός καρκίνος
Ημερομηνία έκδοσης 2011
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Επιστημών Υγείας--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 58

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 13