| Περίληψη |
Τα κύτταρα του Kupffer, ως μακροφάγα κύτταρα του ήπατος, έχουν σημαντικό ρόλο στην πρωτογενή ανοσολογική αντίδραση του ήπατος συμμετέχοντας ενεργά στην αμυντική διαδικασία κατά των ιών και των καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, τα κύτταρα αυτά εμπλέκονται και στο μηχανισμό ινώσεως μέσω της παραγωγής μεταλλοπρωτεασών και TGF-β. Ο ρόλος των κυττάρων του Kupffer στη διαδικασία της ινόλυσης παραμένει αδιευκρίνιστος, ενώ η ενεργοποίησή τους θεωρείται ως ο κύριος μηχανισμός αντικαρκινικής δράσης του ήπατος. Η οκτρεοτίδη, το συνθετικό ανάλογο της φυσικής σωματοστατίνης, χρησιμοποιείται ευρέως σε ασθενείς με ηπατική κίρρωση και θεωρείται ότι παρατείνει τη βιωσιμότητα των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνο μέσω αδιευκρινίστου, έως σήμερα, μηχανισμού. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε η παραγωγή δύο ινωτικών (TGF-β1 και λεπτίνης) και δύο αντι-ινωτικών (MMP-1 και uPA) παραγόντων, καθώς και η έκφραση πρωτεϊνών που σχετίζονται με την απόπτωση, σε καλλιέργειες κυττάρων του Kupffer που απομονώθηκαν από ήπαρ αρουραίου υπό την επίδραση ενδοτοξίνης ή/ και οκτρεοτίδης. Τα απομονωμένα κύτταρα Kupffer του αρουραίου επιβεβαιώθηκε ότι αποτελούν σημαντική πηγή TGF-β1, ενώ παράγουν MMP-1 και uPA, αλλά όχι λεπτίνη. Η επίδραση της ενδοτοξίνης μειώνει την παραγωγή του TGF-β1, ενώ το ίδιο συμβαίνει όταν στα κύτταρα επιδράσει η οκτρεοτίδη. Η οκτρεοτίδη προκαλεί σημαντική αύξηση της παραγωγής MMP-1 από τα κύτταρα του Kupffer και ο συνδυασμός της οκτρεοτίδης με την ενδοτοξίνη δρα συνεργιστικά στην παραγωγή MMP-1. Στη μελέτη αυτή παρατηρήθηκε επίσης σταθερή παραγωγή uPA από τα κύτταρα του Kupffer, η οποία ήταν σημαντικά ηυξημένη μετά την επώαση με LPS ή/ και οκτρεοτίδη. Επιπλέον, η μελέτη σε μοριακό επίπεδο έδειξε ότι τα κύτταρα του Kupffer εκφράζουν αποπτωτικά γονίδια. Τα αδιέγερτα κύτταρα Kupffer εκφράζουν στο επίπεδο του RNA τις αποπτωτικές πρωτεΐνες bax και bcl-xS, η έκφραση των οποίων αυξάνεται συνεχώς με το πέρας του χρόνου και συνοδεύεται από επαγωγή στην έκφραση του LICE. Η επίδραση της ενδοτοξίνης προκάλεσε αναστολή της έκφρασης των γονιδίων bax και bcl-xS, ενώ η έκφραση του LICE εμφανίσθηκε μειωμένη σε σχέση με το χρόνο. Η επίδραση της οκτρεοτίδης έδειξε σταδιακή μείωση των αποπτωτικών γονιδίων η οποία συνοδεύθηκε από πρώιμη αύξηση και όψιμη μείωση των αντιαποπτωτικών γονιδίων bcl-2 και bcl-xL, με σταδιακή μείωση της έκφρασης του LICE. Ο συνδυασμός ενδοτοξίνης και οκτρεοτίδης είχε παρόμοιο αποτέλεσμα με εξαίρεση την όψιμη αύξηση της έκφρασης του LICE ίσως λόγω της χρονικά συμπίπτουσας αύξησης των αποπτωτικών γονιδίων bax και bcl-xS. Συμπερασματικά, ο ρόλος των κυττάρων του Kupffer πιθανώς επεκτείνεται όχι μόνο στην εναπόθεση εξωκυτταρίου ουσίας μέσω της υπερπαραγωγής TGF-β1, αλλά και στην ινόλυση μέσω της παραγωγής μεταλλοπρωτεασών του διάμεσου ιστού και uPA. Επιπλέον, η οκτρεοτίδη ίσως αποτελεί χρήσιμο θεραπευτικό μέσο για τη μείωση της ινώσεως στη νόσο του ήπατος και χρήζει περαιτέρω διερεύνησης. Στο μοριακό επίπεδο η επίδραση ενδοτοξίνη ή/ και οκτρεοτίδης δείχνουν να ανατρέπουν την αποπτωτική διαδικασία σε πρωτογενείς καλλιέργειες κυττάρων του Kupffer, επηρεάζοντας την έκφραση και των αποπτωτικών και αντιαποπτωτικών πρωτεϊνών στο επίπεδο του mRNA. Τα ανωτέρω αποτελέσματα δείχνουν ότι η αντικαρκινική δράση της οκτρεοτίδης στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ίσως μπορεί να ερμηνευθεί από την αντιαποπτωτική της δράση επί των κυττάρων του Kupffer.
|
Η επίδραση των συνθετικών πεπτιδίων στην πρωτογενή ανοσολογική αντίδραση του ήπατος
