| Περίληψη |
Η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) είναι μία χρόνια, φλεγμονώδης αυτοάνοση νόσος,
που χαρακτηρίζεται από φλεγμονή των αρθρικών υμένων, η οποία ενορχηστρώνεται
τόσο από την φυσική όσο και από την ειδική ανοσία. Βασικά χαρακτηριστικά της
αυτοανοσίας στη νόσο αυτή αποτελούν η παρουσία αυτοαντισωμάτων στον ορό και η
συνεχής ενεργοποίηση αυτοδραστικών CD4+ Τ κυττάρων. Αν και οι θεραπευτικές
μέθοδοι που στοχεύουν κυττοκίνες, Β και Τ κύτταρα έχουν σημαντικό κλινικό
αποτέλεσμα, η νόσος σε πολλούς ασθενείς παραμένει ανθεκτική στις τρέχουσες
βιολογικές θεραπείες, και ακόμα και σε ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία,
αληθινή ύφεση με αποκατάσταση της ανοσολογικής ανοχής είναι σπάνια. Αυτό έχει
αυξήσει το ενδιαφέρον στην μελέτη νέων μεθόδων για την αποκατάσταση της
ανοσοανοχής, ώστε να επιτευχθεί μακροχρόνια ύφεση της νόσου.
Τα δενδριτικά κύτταρα (DCs) είναι επαγγελματικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα
που μπορούν να επάγουν είτε την ανοσολογική απάντηση είτε την ανοχή. Τα
μυελοειδή δενδριτικά κύτταρα (mDCs) και τα πλασμακυτταροειδή δενδριτικά
κύτταρα (pDCs) αποτελούν τις δύο κύριες υποκατηγορίες των δενδριτικών κυττάρων.
Τα ανθρώπινα πλασμακυτταροειδή δενδριτικά χαρακτηρίζονται ως
CD45+CD123+CD303+CD11c- κύτταρα και τα μυελοειδή δενδριτικά ως
CD45+CD1a+CD11c+CD1c+ κύτταρα. Αν και τα δύο υποείδη χαρακτηρίζονται από
λειτουργική ΄΄πλαστικότητα΄΄ στο να κατευθύνουν τις Τ κυτταρικές απαντήσεις,
πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν ότι τα πλασμακυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα
παίζουν έναν ως επί το πλείστον κυρίαρχο ρόλο στην διατήρηση της ανοσοανοχής,
μέσω της διεύρυνσης ή/και της επαγωγής των Τ ρυθμιστικών κυττάρων (Tregs).
Μέχρι σήμερα, δύο κύρια είδη ρυθμιστικών Τ κυττάρων έχουν περιγραφεί: τα
Foxp3+ Treg κύτταρα που προέρχονται από τον θύμο, και τα ειδικά Τreg κύτταρα
που παράγουν IL-10 (Tr1 κύτταρα), τα οποία παράγονται στην περιφέρεια.
Η σημασία των ρυθμιστικών Τ κυττάρων στην διατήρηση της ανοχής επισημαίνεται
από την εμφάνιση αυτόματης, πολυοργανικής αυτοανοσίας, μετά από διαγραφή των
Tregs σε ποντίκια. Στους ανθρώπους, μειωμένα ποσοστά και μειμένη
λειτουργικότητα των Tregs έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα,
όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ), ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ)
και η σκλήρυνση κατά πλάκας. Τα μοριακά σηματοδοτικά μονοπάτια που
εμπλέκονται στον τρόπο με τον οποίο τα πλασμακυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα
επάγουν ρυθμιστικά Τ κύτταρα δεν είναι πλήρως κατανοητά. Η έκφραση του ενζύμου
10
IDO (2,3 δεοξυγενάση της ινδολεαμίνης) από τα pDCs θεωρείται ότι παίζει
σημαντικό ρόλο στην επαγωγή Tregs από τα pDCs.
Εάν τα ανθρώπινα pDCs χρησιμοποιούν παρόμοιους μηχανισμούς επαγωγής
ρυθμιστικών κυττάρων που να διευκολύνουν την αποκατάσταση της ανοχής στα
πλαίσια ενός νοσήματος παραμένει να αποδειχθεί. Οι θεραπείες που στοχεύουν τις
κυττοκίνες πιθανόν να έχουν κάποια επίδραση στην δράση των ρυθμιστικών Τ
κυττάρων. Έτσι, τα Tregs σε ασθενείς με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι
λειτουργικά ελαττωματικά. Η θεραπεία με anti-TNFα παράγοντες αναστρέφει αυτό
το έλλειμμα, μέσω μετατροπής άωρων Τ κυττάρων σε Foxp3+ T ρυθμιστικά κύτταρα.
Εάν η θεραπεία έχει επίπτωση και στα δενδριτικά κύτταρα, τροποποιώντας τις
επιδράσεις τους στα ρυθμιστικά Τ κύτταρα, παραμένει να αποδειχθεί. Σε αυτήν την
διατριβή, παρουσιάζουμε ευρήματα που συνηγορούν στο γεγονός ότι
πλασμακυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα που έχουν απομονωθεί από ασθενείς με
ρευματοειδή αρθρίτιδα σε ύφεση, επάγουν έναν επιπλέον, διακριτό πληθυσμό
ρυθμιστικών κυττάρων, τα Tr1 ρυθμιστικά Τ κύτταρα, και μάλιστα με τρόπο που
εξαρτάται από την παρουσία του ενζύμου IDO. Σε αντίθεση με τα έως τώρα
περιγραφέντα Tregs που επάγονται από τις anti-TNFα θεραπείες, αυτός ο πληθυσμός
των Tr1 ρυθμιστικών κυττάρων δεν εκφράζει τον Foxp3, αλλά εκκρίνει σημαντικά
επίπεδα IL-10 κυττοκίνης. Επιπλέον, τα κύτταρα αυτά καταστέλλουν τον
πολλαπλασιασμό αυτόλογων άωρων CD4+ Τ κυττάρων, με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο.
Τέλος, μελετήσαμε την επίδραση της κυττοκίνης IL-21 στην δράση των pDCs,
δεδομένου ότι η IL-21 ανευρίσκεται σε υψηλά επίπεδα σε ασθενείς με αυτοάνοσα
νοσήματα, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος. Η ιντερλευκίνη-21 αποτελεί
μία ανοσοτροποποιητική κυττοκίνη που εμπλέκεται στην παθογένεια αυτοάνοσων
νοσημάτων, προάγοντας την διαφοροποίηση των Β λεμφοκυττάρων, ή
τροποποιώντας την δράση των Th17 και των ρυθμιστικών T (Treg) κυττάρων. Τα
δενδριτικά κύτταρα (DCs) είναι εν δυνάμει ρυθμιστές των ανοσιακών απαντήσεων,
καθώς τα ώριμα κύτταρα προάγουν τις αυτοάνοσες απαντήσεις, ενώ τα άωρα
δενδριτικά προάγουν την ανοσοανοχή.
Μελετήθηκε επομένως, η δυναμική των δενδριτικών κυττάρων που έχουν ωριμάσει
παρουσία της IL-21 να επιδρούν στην ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Τ
λεμφοκυττάρων. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι τα δενδριτικά κύτταρα που
ωρίμανσαν παρουσία της IL-21, προάγουν σημαντικά τον πολλαπλασιασμό των
αλλογενών CD4+CD25- T κυττάρων, όταν η IL-21 είναι παρούσα κατά την διάρκεια
11
της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων. Αυτός ο αυξημένος πολλαπλασιασμός των Τ
λεμφοκυττάρων συνάδει με αυξημένη έκκριση IFN-γ και TNF-α. Συνολικά, τα
αποτελέσματά μας τονίζουν την ενδογενή ικανότητα των pDCs να ρυθμίζουν τις Τ
ανοσιακές απαντήσεις στα πλαίσια ενός αυτοάνοσου νοσήματος στον άνθρωπο, και
υποστηρίζουν περαιτέρω την χρήση τους ως θεραπευτικό μέσο για τα αυτοάνοσα
νοσήματα και την μεταμόσχευση.
|
The role of plasma cytoid dendritic cells in the induction of tolerance in rheumatoid arthritis patients
