Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Ο ρόλος του λιπώδους ιστού στις ΙΦΕΝ και οι σηματοδοτικοί μηχανισμοί της ουσίας Π  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000402053
Τίτλος Ο ρόλος του λιπώδους ιστού στις ΙΦΕΝ και οι σηματοδοτικοί μηχανισμοί της ουσίας Π
Άλλος τίτλος The role of fat tissue in inflammatory bowel disease (IBD) and the signalling pathways of substance P
Συγγραφέας Σιδερή, Αριστέα
Μέλος κριτικής επιτροπής Τσατσάνης, Χρήστος
Ποθουλάκης, Χαράλαμπος
Παπαδάκης, Κωνσταντίνος
Καρδάσης, Δημήτριος
Καραγιαννίδης, Ιορδάνης
Μπέρτιας, Γεώργιος
Σιδηρόπουλος, Πρόδρομος
Περίληψη Οι Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Εντερικές Νόσοι (ΙΦΕΝ: Ελκώδης Κολίτιδα και Νόσος Crohn’s) είναι χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα του γαστρεντερικού με επιπολασμό 20 νέα περιστατικά/10.000 κατοίκους και δραματική επίδραση στην ποιότητα ζωής των ασθενών με αυξημένη θνησιμότητα. Οι ΙΦΕΝ είναι πολυπαραγοντικές νόσοι με γενετικούς (με μεταβλητή διεισδυτικότητα), μικροβιακούς και ανοσολογικούς παράγοντες να αλληλεπιδρούν και να επιρρεάζουν την εμφάνισή αλλά και την ένταση των συμπτωμάτων τους. Εμφανίζονται με μεγαλύτερη συχνότητα στις δυτικές κοινωνίες, και αυτό έχει οδηγήσει σε πολλαπλές θεωρίες σχετικά με την επίδραση του τρόπου ζωής και του περιβάλλοντος στην παθοφυσιολογία τους. Στη συντριπτική πλειοψηφία τους, οι διαθέσιμες φαρμακολογικές θεραπείες των ΙΦΕΝ έχουν σημαντικές παρενέργειες (στερούνται εκλεκτικότητα στόχου–καταστέλλουν γενικευμένα το ανοποιητικό σύστημα), ενώ οι χειρουργικές προσεγγίσεις συχνά δεν προσφέρουν οριστική λύση ή οδηγούν σε επιβαρρυντικές για την ποιότητα ζωής επιπλοκές. Η ανάγκη για καινοτόμες προσεγγίσεις που αποσκοπούν στην ανακάλυψη νέων τρόπων αντιμετώπισης των ΙΦΕΝ είναι επιτακτική. Μία από τις κύριες αλλαγές στον τρόπο ζωής των ανεπτυγμένων χωρών όπου η συχνότητα των ΙΦΕΝ είναι αυξημένη, αφορά στην αύξηση της παχυσαρκίας, η οποία εξελίσσεται στην ασθένεια-επιδημία της σύγχρονης ιστορίας. Η παχυσαρκία είναι επίσης μια πολυπαραγοντική και πολύπλοκη νόσος, η συμβολή της οποίας στην εμφάνιση και έκβαση πλήθους καρδιαγγειακών, μεταβολικών νοσημάτων (ακόμα και καρκίνου) έχει υποστηρικτεί επιδημιολογικά, αλλά και αποδειχθεί πειραματικά. Ο λιπώδης ιστός είχε λανθασμένα θεωρηθεί ως απλώς η αποθήκη ενέργειας του οργανισμού. Εκτενής έρευνα στο χώρο της παχυσαρκίας τα τελευταία χρόνια έχει αποδείξει ότι ο λιπώδης ιστός έχει ρόλο μεταβολικά και ενδοκρινικά ενεργού οργάνου, με πολλές ανατομικές διαφοροποιήσεις και δυνατότητα παραγωγής πλήθους ορμονών και κυτταροκινών (προ-φλεγμονωδών και αντι-φλεγμονωδών), των αδιποκινών. Πλέον θεωρείται ότι στην παχυσαρκία, λόγω αυξημένης παραγωγής αδιποκινών από τα υπερτροφικά αδιποκύτταρα, ο οργανισμός βρίσκεται σε διαρκή φλεγμονή χαμηλής έντασης. Επιδημιολογικές μελέτες σχετίζουν την παχυσαρκία σε ασθενείς με ΙΦΕΝ με χειρότερη πρόγνωση, και ελαττωμένο χρόνο μεταξύ διάγνωσης και ανάγκης χειρουργικής επέμβασης σε ασθενείς με νόσο Crohn’s. Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες προτείνουν και νέους τρόπους δράσης του λιπώδους ιστού πέρα από τη παραγωγή αδιποκινών. Πρώιμα λιποκύτταρα φαίνεται να έχουν τη δυνατότητα διαφοροποιήσης χαρακτηριστικών καρκινικών κυττάρων μέσω της παραγωγτής διαφόρων τύπων κυστιδίων που περιλαμβάνουν γενετικό υλικό. Οι δυνατότητες του λιπώδους ιστού να επικοινωνεί και να αλληλεπιδρά με παρακείμενους ιστούς και όργανα έχουν μόλις αρχίσει να ανακαλύπτονται, και οι ΙΦΕΝ πιθανόν αποτελούν ιδανικό μοντέλο νόσων για την έρευνα της αλληλεπίδρασης του λιπώδους με άλλους νοσούντες ιστούς και όργανα. Μελετώντας την ανατομική σχέση πολλών ενδοκοιλιακών κοιτασμάτων λίπους, είναι σχεδόν προφανές ότι το μεσεντερικο λίπος, το μείζων επίπλοο, το περινεφρικό λίπος και όχι μόνο, θα μπορούσαν να συνιστούν πολλαπλές πηγές σηματοδοτικών μορίων κατά τη διάρκεια των ΙΦΕΝ στο προσβεβλημένο γαστρεντερικό σωλήνα. Ιδιαιτέρου ενδιαφέροντως, στα πλαίσια της παρούσας μελέτης, είναι το μακροσκοπικά αυξημένο μεσεντερικό λίπος στις προσβεβλημένες περιοχές του γαστρεντερικού σωλήνα το οποίο αποτελεί σημείο αναφοράς των χειρουργών στη Νόσο Crohn’s, το επωνομαζόμενο «έρπων» λίπος, αλλά και το μεσεντερικό λίπος, μέσα στο οποίο βρίσκεται και η πλειοψηφία των λεμφικών οργάνων που παροχετεύουν το έντερο. Συγκεντρωτικά, παρότι η ανατομική επικοινωνία του εντερικού με τον περιβάλλοντα λιπώδη ιστό είναι ουσιαστικά αδιαμφισβήτητη και η προαναφερθείσα παρατήρηση για το «έρπων» λίπος στη Νόσο Crohn’s αποτελεί παγιωμένη γνώση, η πιθανή αλληλεπίδραση των δύο ιστών στις ΙΦΕΝ δεν έχει μελετηθεί. Στην παρούσα έρευνα, εκτενής αναφορά γίνεται και στην ουσία Π και το ρόλο της στήν επιρροή λειτουργιών του λιπώδους ιστού κατά τη διάρκεια των ΙΦΕΝ. Η ουσία Π είναι ένα νευροπεπτίδιο που εκφράζεται κυρίως στο Κεντρικό και Περιφερικό Νευρικό, στο Εντερικό Νευρικό και το Ανοσοποιητικό Σύστημα (εμπλέκεται ιδιαίτερα στη ρύθμιση των δράσεών του, καθώς εκφράζεται από τα περισσότερα κύτταρα του). Έχει αποδειχθεί ότι η ουσία Π εμπλέκεται στην παθογένεση πλήθους νόσων, με μερικά χαρακτηριστικά παραδείγματα την κατάθλιψη και τον πόνο φλεγμονώδους αιτιολογίας, πλήθος μολύνσεων, κακοήθειες, καρδιαγγειακές νόσους, δερματίτιδες, σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, παχυσαρκία και ΙΦΕΝ μεταξύ άλλων. Επικεντρώνοντας στις ΙΦΕΝ, πολλαπλές μελέτες σε μοντέλα ζώων και ανθρώπινους ιστούς/κύτταρα αποδεικνύουν ότι η ουσία Π μπορεί να τις επηρεάσει σε πρώιμα και σε όψιμα στάδια τους, μέσω της διαφοροποιημένης έκφρασης αυτής ή του κύριου υποδοχέα της στον εντερικό ιστό. Συγκεκριμένα, ο κύριος υποδοχέας της ουσίας Π (υποδοχέας της νευροκινίνης 1) είναι αυξημένος στο εντερικό τοίχωμα ασθενών με ΙΦΕΝ, ενώ σε ζωικά μοντέλα με έλλειψη της ουσίας Π ή του υποδοχέα της νευροκινίνης 1 δε φαίνονται να υπάρχουν αλλαγές στο φαινότυπό τους, εκτός εάν προκληθεί σε αυτά πειραματική κολίτιδα (χημικά προκαλούμενη με TNBS ή DSS πρωτόκολλο). Σε αυτή την περίπτωση, τα ζώα με έλλειμμα στην ουσία Π ή τον υποδοχέα νευροκινίνης 1 έχουν καλύτερη αρχική ανταπόκριση αλλά μακροπρόθεσμα χειρότερη έκβαση της ασθένειας. Επιπλέον, χρήση μορίων ανταγωνιστών της ουσίας Π φαίνεται να έχει θετικά αποτελέσματα στην οξεία φλεγμονή σε μοντέλα κολίτιδας. Οι μελέτες αυτές υποδεικνύουν διαφορετικές δράσεις της ουσίας Π σε διαφορετικά στάδια της νόσου. Σε επίπεδο εμπλοκής της ουσίας Π στο λιπώδη ιστό, πρόσφατες δημοσιεύσεις αναφέρονταν στην ύπαρξη του υποδοχέα της ουσίας Π σε πρώιμα λιποκύτταρα, και στην ικανότητα αυτού του νευροπεπτιδίου να προάγει την αναπαραγωγή των κυττάρων αυτών. Όμως ο ρόλος της ουσίας Π στα κύτταρα του λιπώδους ιστού κάτω από συνθήκες χρόνιας φλεγμονής, όπως αυτές που επικρατούν στις ΙΦΕΝ, δεν έχει μελετηθεί. Η παρούσα έρευνα στοχέυει στην ανίχνευση μηχανισμών παθογένεσης-επούλωσης των ΙΦΕΝ, καθώς και στην αναγνώριση ενδοκυττάριων μηχανισμών φλεγμονής καθοδηγούμενων από το λιπώδη ιστό. Συγκεκριμένα, χρησιμοποιώντας πολλαπλές προσεγγίσεις, η έρευνα αποσκοπεί στην αναγνώριση και περιγραφή των παραγόμενων από το μεσεντερικό λίπος μορίων, καθώς και στη διευκρίνηση των πιθανών δράσεών τους στο εντερικό επιθήλιο κατά τη διάρκεια της φλεγμονής. Στα πλαίσια της έρευνας έχουν χρησιμοποιηθεί ζωικά μοντέλα παχυσαρκίας και κολίτιδας, ιστοί και κύτταρα από ασθενείς με ή χωρίς ΙΦΕΝ και κυτταρικές σειρές. Απώτερος σκοπός της μελέτης είναι η αναγνώριση μορίων–μηχανισμών–συστημάτων προς πιθανή παρέμβαση σε μελλονικές στοχευμένες θεραπείες τόσο στις ΙΦΕΝ, αλλά και και σε ευρύτερο σύνολο νόσων στην παθοφυσιολογία των οποίων συμβάλει ο λιπώδης ιστός. Από τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, είναι προφανής η δραματική επιδείνωση της χημικής κολίτιδας παχύσαρκων πειραματόζωων συγκριτικά με τα μη παχύσαρκα πειραματόζωα. Η επιδείνωση καταδεικνύεται τόσο σε επίπεδο οξείας απώλειας βάρους, θνησιμότητας, ύπαρξης «έρποντος» λίπους, και συνδυάζεται με ιστολογικές διαταραχές του παχέως εντέρου των πειραματόζωων. Σε μοριακό επίπεδο, αλλαγές στα επίπεδα κυτταροκινών παρατηρούνται τόσο στο παχύ έντερο όσο και στο «έρπων» λίπος των πειραματόζωων με έκλυση χημικής κολίτιδας, με κάποιες μεταβολές υπαρκτές μόνο και κάποιες άλλες περισσότερο δραματικές στα παχύσαρκα ζώα. Το παχύ έντερο και το «έρπων» λίπος παρουσιάζουν επίσης διαφορετική διείσδυση από φλεγμονώδη κύτταρα και το σύστημα της αδιπονεκτίνης–υποδοχέα της αδιπονεκτίνης (σημαντικής αδιποκίνης που έχει φανεί να επηρεάζεται στο αίμα ασθενών με ΙΦΕΝ) φαίνεται να συμμετέχει στην δημιουργία των διαφορετικών φαινοτύπων αυτών των ζώων. Από τις βιοψίες μεσεντερικού λιπώδους ιστού, αλλά και απο πρώιμα λιποκύτταρα απομονωμένα από ασθενείς με ή χωρίς ΙΦΕΝ, προέκυψαν ενδιαφέρουσες πληροφορίες που συνάδουν σε σημαντικό βαθμό με τις παρατηρήσεις που προέκυψαν από τα πειραματόζωα. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι βιοψίες και κύτταρα απο Ελκώδη κολίτιδα και νόσο Crohn’s, έχουν διαφορετική παραγωγή αδιποκινών συγκριτικά με βιοψίες και κύτταρα απο ασθενείς με άλλες νόσους, αλλά και μεταξύ τους, υποδηλώνοντας διαφορετική συμβολή του μεσεντερικού λίπους στην παθοφυσιολογία των δύο αυτών νόσων. Επιπλέον, τα παράγωγα του μεσεντερικού λιπώδους ιστου έχουν τη δυνατότητα να εκλύουν ειδικές για κάθε ασθένεια αποκρίσεις σε επιθηλιακά κύτταρα του παχέως εντέρου. Οι προαναφερθείσες παρατηρήσεις αποτελούν την πρώτη αναφορά στη βιβλιογραφία όπου το μεσεντερικό λίπος φαίνεται να συμμετέχει στην παθοφυσιολογία της ελκώδους κολίτιδας, αλλά και τις πρώτες αναφορές επίδρασης του λιπώδους ιστού στις αποκρίσεις επιθηλιακών κυττάρων του εντέρου. Το σύστημα αδιπονεκτίνης–υποδοχέα της αδιπονεκτίνης που αναγνωρίσθηκε να παίζει ρόλο στην φλεγμονή του εντέρου στα ζωικά πειράματα, φαίνεται να είναι επηρεασμένο και σε ασθενείς με ΙΦΕΝ σε βιοψίες λιπώδους ιστού και παχέως εντέρου. Επιπλέον, παρουσιάζεται η διαφορετική ρύθμιση του συστήματος ουσίας Π–υποδοχείς της νευροκινίνης στα πρώιμα λιποκύτταρα ασθενών με ΙΦΕΝ. Ακριβώς όπως αναφέρθηκε και προηγουμένως, η ρύθμιση αυτή είναι ειδική για κάθε τύπο ασθένειας, ενώ τα πρώιμα λιποκύτταρα φαίνονται να είναι σε θέση να αποκρίνονται στην έκθεση σε ουσία Π με παραγωγή διαφορετικών προ–και αντι–φλεγμονωδών κυτταροκινών ανάλογα με την προέλευσή τους. Κοινά και διαφορετικά μονοπάτια μεταξύ των πρώιμων λιποκυττάρων ασθενών με ελκώδη κολίτιδα ή νόσο Crohn’s αναλύθηκαν, και η κοινή παραγωγή της ιντερλευκίνης 17A μετά από έκθεσή των κυττάρων αυτών σε ουσία Π, αλλά και ο υποδοχέας της ιντερλευκίνης 17Α σε βιοψίες παχέως εντέρου, αποτελούν τις πιό ενδιαφέρουσες παρατηρήσεις που προέκυψαν από αυτό το πειραματικό σύστημα. Η παραγωγή της ιντερλευκίνης 17Α (που έχει γίνει πρόσφατα αντικείμενο εκτενούς έρευνας στη νόσο Crohn’s) από το λιπώδη ιστό περιγράφεται γιαπρώτη φορά, ενώ η ρύθμιση της παραγωγής της από την ουσία Π έχει μόνο μια αναφορά ακόμα στη διεθνή βιβλιογραφία. Εν κατακλείδι, μέσω της διαφορετικής οπτικής στην έρευνα των ΙΦΕΝ που περιγράφεται στην παρούσα μελέτη, πιθανά νέα εμπλεκόμενα συστήματα και μονοπάτια στην παθοφυσιολογία των νόσων αυτών αναγνωρίστηκαν και περιγράφηκαν. Τα μονοπάτια αυτά μπορεί να αποτελέσουν πιθανούς φαρμακολογικούς στόχους για τις νόσους αυτές για τις οποίες έχουμε περιορισμένες επιλογές θεραπειών. Οι διαφορές του μεσεντερικού λιπώδους ιστου στις ΙΦΕΝ, είτε πρόκειται για αίτιο, είτε πρόκειται για δευτερογενές αποτέλεσμα της τοπικής φλεγμονής, αποδεικνύουν ότι ο λιπώδης ιστός αποτελεί τουλάχιστον ένα καινούριο εργαλείο στη μελέτη αυτών των ασθενειών, αλλά πιθανά και άλλων πολύπλοκων νόσων.
Φυσική περιγραφή 147 [27] σ. : εικ.πίν. (μερ. έγχρ.). ; 30 εκ.
Γλώσσα Αγγλικά
Θέμα Adipose
Intestinal inflammation
Obesity
Preadipocytes
Εντερική φλεγμονή
Λιποκύτταρα
Παχυσαρκία
Ημερομηνία έκδοσης 2016-07-19
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Επιστημών Υγείας--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 29

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Δεν έχετε δικαιώματα για να δείτε το έγγραφο.
Δεν θα είναι διαθέσιμο έως: 2019-07-19