| Περίληψη |
Η απολιποπρωτεΐνη Α-Ι (ApoA-I), που συνιστά το κύριο πρωτεϊνικό συστατικό των λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL), κατέχει σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό των λιπιδίων μέσω της γνωστής λειτουργίας της στην αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης. Επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες έχουν καταδείξει μια αντιστρόφως ανάλογη συσχέτιση μεταξύ των επίπεδων της HDL χοληστερόλης ή των επιπέδων της ApoA-I στην κυκλοφορία και του κινδύνου εμφάνισης στεφανιαίας νόσου στον άνθρωπο. Παρά αυτούς τους συσχετισμούς, η κυτταρική βιολογία της ApoA-I (π.χ. μεταφορά, αποικοδόμηση, ανακύκλωση) παραμέμενει ανεξερεύνητη σε μεγάλο βαθμό. Στην παρούσα μελέτη, περιγράφουμε έναν νέο ρόλο της αυτοφαγίας στην ρύθμιση της αποικοδόμησης της απολιποπρωτεΐνης Α-Ι στην καρκινική σειρά ηπατοκυττάρων HepG2. Ύστερα από επώαση αυτών των κυττάρων με αναστολείς της σύντηξης των αυτοφαγοσωμάτων με λυσοσώματα ή του όξινου περιβάλλοντος των λυσοσωμάτων (bafilomycin A1, chloroquine), η ApoA-I συσσωρεύτηκε μέσα στα κύτταρα σχηματίζοντας δομές παρόμοιες με συσσωματώματα. Μάλιστα, αυτές οι δομές βρέθηκαν να συνεντοπίζονται μερικώς με τον αυτοφαγοσωμικό δείκτη LC3, ενώ φάνηκαν να συσσωρεύονται μέσα σε λυσοσώματα/όψιμα ενδοσώματα, όπως ανιχνεύτηκε μέσω LAMP-1 ανοσοφθορισμού. Επίσης, η αναστολή της λειτουργίας του mTOR (Torin2) οδήγησε σε ενεργοποίηση της αυτοφαγίας και μειωμένα επίπεδα της ApoA-I, τα οποία δεν οφείλονταν μόνο στην αποικοδόμησή της μέσω αυτοφαγίας. Γενετική παρεμπόδιση του μηχανισμου της αυτοφαγίας (σίγηση γονιδίων που σχετίζονται με την αυτοφαγία) απέτρεψε την αποικοδόμηση της ApoA-I μέσω ενός Beclin1-εξαρτώμενου, Atg5-ανεξάρτητου μονοπατιού. Τα εν λόγω δεδομένα καταδεικνύουν ότι η αυτοφαγία ρυθμίζει την αποικοδόμηση ενός μέρους του πρωτεϊνικού συνόλου της απολιποπρωτεΐνης Α-Ι μέσα στα ηπατοκύτταρα. Τα ευρήματά μας εγείρουν την ενδιαφέρουσα πιθανότητα η ρύθμιση της αποκοδόμησης της ApoA-I μέσω αυτοφαγίας να επηρεάζει την έκκρισή της, γεγονός που θα μπορούσε να έχει επιπτώσεις στον HDL μεταβολισμό, αθηροσκλήρυνση και την ομοιόσταση των ηπατικών λιπιδίων.
|
Regulation of hepatic apolipoprotein A-I levels by autophagy
