Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Μελέτη των μηχανισμών απορρύθμισης της λειτουργίας των ανοσοδραστικών CD4+ T κυτάρρων από τη V3 περιοχή της γλυκοπρωτείνης gp120 του ιού HIV--1  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου uch.biology.phd//2003baritaki
Τίτλος Μελέτη των μηχανισμών απορρύθμισης της λειτουργίας των ανοσοδραστικών CD4+ T κυτάρρων από τη V3 περιοχή της γλυκοπρωτείνης gp120 του ιού HIV--1
Άλλος τίτλος Dyregulation mechanisms of effector CD4+T cell function induced by the V3 region of HIV-1 gp120 glycoprotein
Συγγραφέας Μπαριτάκη, Σταυρούλα Α
Σύμβουλος διατριβής Κραμποβίτης, Ηλίας
Περίληψη Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν ο αποσαφηνισμός πιθανών παθογεννετικών μηχανισμών που φαίνεται να εμπλέκονται στην γενικότερη δυσλειτουργία του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος μετά τη μόλυνση από στελέχη HIV-1. Ειδικότερα η έρευνα εστιάστηκε στα αίτια της επιλεκτικής μείωσης των μη μολυσμένων CD4+ T κυττάρων και τη συσχέτιση αυτού του γεγονότος με το μηχανισμό αντιγονο-παρουσίασης και επακόλουθης ενεργοποίησης του εν λόγω κυτταρικού υποπληθυσμού Για τη μελέτη αναπτύχθηκε ένα καινοτόμο in vitro σύστημα φυσιολογικών ανθρώπινων Τ λεμφοκυττάρων και μακροφάγων μονοκυτταρικής προέλευσης από HIV ορο-αρνητικούς δότες. Η αντιγονοειδική διέγερση των ανοσοδραστικών Τ κυττάρων μνήμης μελετήθηκε παρουσία μεμονωμένων συνθετικών ιικών πεπτιδίων από τη V3 περιοχή της γλυκοπρωτείνης gp120 διαφόρων HIV-1 στελεχών, τα οποία εκτείθεντο υπό τη μορφή λιποπεπτιδίων στην επιφάνεια λιποσωμικών κατασκευών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μεμονωμένα ιικά συστατικά είναι ικανά να προκαλούν ένα ειδικό φαινόμενο ενισχυμένης και πρώιμης ενεργοποίησης των CD4+ Τ κυττάρων κατά τη διάρκεια της απάντησή τους στο αντιγονικό ερέθισμα, η οποία εν συνεχεία ακολουθείται από έντονα αποπτωτικά γεγονότα του ίδιου πληθυσμού. Το βιολογικό φαινόμενο δείχθηκε να αναστέλλεται ειδικά από την παρουσία στην καλλιέργεια του φυσιολογικού δεσμευτή του συνυποδοχέα CCR5, RANTES, ενώ η ένταση της πολλαπλασιαστικής απάντησης φάνηκε να σχετίζεται ανάλογα με τον αριθμό των βασικών αμινοξέων του εκάστοτε V3 πεπτιδίου. Άμεσες ενδείξεις πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ των εμπλεκόμενων μορίων V3 και CCR5 στο παραπάνω σύστημα προέκυψαν από μελέτες σε κατάλληλο ανιχνευτή μοριακών αλληλεπιδράσεων IBIS. Συνθετικά πεπτίδια από τη V3 περιοχή διαφορετικών ή τροποποιημένων ιικών στελεχών και από το αμινοτελικό άκρο του CCR5 υποδοχέα παρουσίασαν την ικανότητα σχηματισμού συμπλόκων μόνο παρουσία σουλφουρωμένων τυροσινών στη σύσταση του CCR5 πεπτιδίου. Η φύση των παραπάνω αλληλεπιδράσεων φάνηκε να είναι καθαρά ιοντική χωρίς δομικούς περιορισμούς, ενώ η ένταση της αντίδρασης συσχετίστηκε πάλι άμεσα με τον αριθμό των βασικών αμινοξέων του V3 πεπτιδίου. Μελέτες παρεμπόδισης της μόλυνσης πρωτογενών μακροφάγων ή μετασχηματισμένων Τ κυτταρικών σειρών από ιικά στελέχη διαφορετικού τροπισμού με χρήση των παραπάνω συνθετικών V3 πεπτιδίων πιστοποίησαν επιπλέον την επιλεκτική αναστολή της μόλυνσης μόνο από R5 ιούς. Επιπρόσθετα, η δυνατότητα επανάληψης του V3 φαινομένου σε αντίστοιχο κυτταρικό σύστημα συνιστώμενο από μολυσμένα μακροφάγα αποτέλεσε προέκταση των παρατηρήσεών μας σε πιο ρεαλιστικό μοντέλο. Η συλλογή ικανοποιητικών ενδείξεων και αποδείξεων για τον παθογεννετικό μηχανισμό του φαινομένου και κατ' επέκταση του πιθανού ρόλου του στη γενικότερη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος in vivo, οδήγησε στη διατύπωση προτεινόμενων υποθέσεων του τρόπου δράσης των ιικών υπομονάδων. Σύμφωνα με το προτεινόμενο μοντέλο, η παρουσία συστατικών του ιού όπως η γλυκοπρωτείνη gp120 στην επιφάνεια μολυσμένων από τον HIV-1 μακροφάγων παρεμβαίνει στο φυσιολογικό μηχανισμό αντιγονο-παρουσίασης μέσω ιοντικής αλληλεπίδρασης τηςV3 περιοχής της gp120 με την αμινοτελική περιοχή του συνυποδοχέα CCR5 του απαντητικού αναμνηστικού CD4+ T λεμφοκυττάρου. Η ευαισθητοποίηση του εν λόγω φυσιολογικού κυτταρικού υποπληθυσμού σε αποπτωτική πορεία χωρίς την προαπαίτηση μόλυνσης είναι πιθανώς η αναμενόμενη πορεία μιας ανεξέλεγκτης ενεργοποίησης επαγόμενης αθροιστικά από τον αντιγονικό ερεθισμό και την έκθεση στα ιικά συστατικά (activation induced apoptosis). Προκαταρκτικές μελέτες των ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών μονοπατιών που οδηγούν στην απόπτωση των απαντητικών T κυττάρων στο κυτταρικό μας σύστημα απέδειξαν κατά κύριο λόγο τη συμμετοχή του Fas υποδοχέα. Οι παρατηρήσεις αυτές έρχονται σε συμφωνία με τεκμηριωμένες αναφορές για κινητοποίηση ανάλογων αποπτωτικών μηχανισμών μέσω συμμετοχής του CCR5 υποδοχέα και ιικών μεμβρανικών πρωτεϊνών κατά τη μόλυνση με HIV-1. Τα γενικότερα ευρήματα της παραπάνω μελέτης αποτελούν ουσιαστικό τμήμα των προϋποθέσεων για την κατανόηση και την ολοκλήρωση της μελέτης ενός πολύ σημαντικού παθογεννετικού μηχανισμού που συμμετέχει στην εξέλιξη του AIDS, ενώ παράλληλα θέτουν στέρεες βάσεις για πιθανή διάσπαση του μολυσματικού κύκλου του ιού και αποδοτικότερη μελλοντική διαχείριση της ασθένειας.
Φυσική περιγραφή [175] σ. : εικ. ; 30 εκ.
Γλώσσα Ελληνικά
Θέμα V3 λιποσώματα; CD4+ T κύτταρα μνήμης; Υποδοχείς χημειοκινών CcR5 και CXCR4; Αντιγονοειδική ενεργοποίηση; Κυτταρικός πολλαπλασιασμός; Κυτταρική απόπτωση; Ανάλυση ιοντικών αλληλεπιδράσεων
Ημερομηνία έκδοσης 2003-02-21
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Θετικών και Τεχνολογικών Επιστημών--Τμήμα Βιολογίας--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 34

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 4