Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    The role of MAP3K TPL2/COT in inflammatory and inflammation -associated cancer pathways of the cell  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000387998
Τίτλος The role of MAP3K TPL2/COT in inflammatory and inflammation -associated cancer pathways of the cell
Άλλος τίτλος Ο ρόλος της MAP3 κινάσης TPL2/COT σε κυτταρικές αποκρίσεις που αφορούν σε φλεγμονές και βλάβη του DNA
Συγγραφέας Κανέλλης, Δημήτρης Χ
Σύμβουλος διατριβής Ηλιόπουλος, Α.
Περίληψη Η πρωτεΐνη TPL2/Cot είναι μία MAP3 κινάση (MAP3K8) που συντονίζει την κυτταρική σηματοδότηση μονοπατιών σχετιζόμενων με ανοσολογικές αποκρίσεις, φλεγμονή και καρκινογένεση. Το κύριο μέρος της παρούσας διατριβής αφορά τη μελέτη της αλληλεπίδρασης της TPL2 με τη φωσφοπρωτεΐνη Nucleophosmin (NPM, B23). Αρχικά, αποδεικνύεται πειραματικά η μερική παρουσία της TPL2 στον πυρήνα αντίθετα με τη γενική πεποίθηση που υποστηρίζει την αμιγή κυτταροπλασματική της θέση. Έπειτα, παρατίθενται δεδομένα που αποδεικνύουν τη δυνατότητα αλληλεπίδρασης και υποκυτταρικού συνεντοπισμού της TPL2 με την NPM, τόσο σε τεχνητές (in vitro) όσο και σε φυσιολογικές συνθήκες (in vivo). Συγκεκριμένα, η TPL2 εντοπίζεται μερικώς στον πυρηνίσκο όπου και συνδέεται με την NPM και ελέγχει τα βασικά επίπεδα φωσφορυλίωσης της στη θρεονίνη Thr199, γεγονός που εντάσσει τις MAP3K πρωτεΐνες στην πληθώρα κινασών που επηρεάζουν τη φυσιολογία της NPM μέσω φωσφορυλίωσης. Υπό την επήρεια γενοτοξικού ή ριβοσωμικού στρες, η TPL2 κατευθύνει την K48-σχετιζόμενη ουβικουϊτίνωση της φωσφορυλιωμένης NPM στη λυσίνη Lys229 και την επακόλουθη αποικοδόμηση της στο πρωτεάσωμα αποδεικνύοντας τη δυναμική αλληλεξάρτηση των μετα-μετφραστικών τροποποιήσεων στην κυτταρική σηματοδότηση. Στη συνέχεια, η μη φωσφορυλιωμένη και πιθανά ομοδιμερής NPM εξέρχεται από τον πυρηνίσκο στο πυρηνόπλασμα και προσδένεται στη HDM2 αποδεσμεύοντας την από την p53, την οποία η HDM2 καταστέλλει κάτω από φυσιολογικές συνθήκες οδηγώντας την στο πρωτεάσωμα για αποικοδόμηση. Η ελεύθερη p53 μπορεί εν συνεχεία να ενεργοποιήσει το μεταγραφικό της πρόγραμμα με τελικό σκοπό την κυτταρική απόπτωση ανάλογα με το υφιστάμενο στρες. Μέσω ενός μηχανισμού ανάδρασης, η NPM, τα επίπεδα της οποίας αυξάνονται κάτω από κυτταρικό στρες, σταματά τη μεταγραφή της νεοσυντιθέμενης TPL2 αποτρέποντας πιθανά την υπέρμετρη ενεργοποίηση των σχετιζόμενων με το εν λόγω στρες σηματοδοτικών μονοπατιών. 7 Παράλληλα, παρουσιάζονται δεδομένα που υποστηρίζουν τη δράση της TPL2 στην παραγωγή της προ-φλεγμονώδους και καρκινογενούς κυτοκίνης IL-6 μέσω δύο οδών. Πιο αναλυτικά, η TPL2 αποδεικνύεται απαραίτητη για τη μεταγραφική ενεργοποίηση του γονιδίου της IL-6, από τον παράγοντα IKKα έπειτα από ερεθισμό των κυττάρων με τον αποπτοτική κυτοκίνη TNF. Η άμεση αλληλεπίδραση της TPL2 με την IKKα καθορίζει πιθανά μέσω μετα- μεταφραστικών τροποποιήσεων την επαγόμενη από TNF υποκυτταρική μετατόπιση της IKKα στον πυρήνα και την επακόλουθη πρόσδεσή της στον υποκινητή του γονιδίου της IL-6. Ταυτόχρονα, η TPL2 βρέθηκε να ρυθμίζει τα επίπεδα του mRNA της IL-6 μέσω της ενεργοποίησης μιας σειράς μικρών RNA μορίων (miRNAs) που στοχεύουν το άκρο 3’-UTR του εν λόγω mRNA. Ανάλυση έκφρασης μορίων microRNA ευρείας κλίμακας (microarrays) σε πρωτογενή μακροφάγα κύτταρα ποντικών που φέρουν ή όχι το γονίδιο της TPL2 και έχουν ερεθιστεί με TNF έδειξε ότι η TPL2 επηρεάζει την έκφραση διαφόρων micrοRNAs, ενώ ειδικότερα τα microRNAs mmu-miR 223, mmu-let-7a και mmu-let-7i, που έχουν στόχο το 3’-UTR της IL-6, ελέγχονται από την TPL2 και πιθανά ρυθμίζουν τα επίπεδα της IL-6 σε μετα-μεταγραφικό επίπεδο. Η παρούσα διατριβή υποστηρίζει το σημαντικό ρόλο που διαδραματίζει η κινάση TPL2 στη ρύθμιση του μικροπεριβάλλοντος μιας καρκινικής οντότητας και προσφέρει επιστημονικά δεδομένα για μελλοντική καταπολέμηση καρκινικών τύπων μέσω φαρμακολογικής αναστολής της TPL2.
Φυσική περιγραφή 135, {31} : πιν. ; 30 εκ.
Γλώσσα Αγγλικά
Θέμα Carkinogenesis
Genotoxic stress
Inflammation
Βλάβη DNA
Καρκινογένεση
Φλεγμονή
Ημερομηνία έκδοσης 2014-07-24
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Επιστημών Υγείας--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 42

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 10