Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    The role of alternatively activated macrophages in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000360872
Τίτλος The role of alternatively activated macrophages in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension
Άλλος τίτλος Ο ρόλος των εναλλακτικά ενεργοποιημένων μακροφάγων στην παθογένεση της πνευμονικής υπέρτασης
Συγγραφέας Βεργαδή, Ελένη Ι.
Σύμβουλος διατριβής Μιτσιάλη, Αλέξανδρος
Καρδάσης, Δημήτριος
Περίληψη Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής σε προϋπάρχουσα διαταραχή, είναι μια σπάνια νόσος που χαρακτηρίζεται από αγγειοσυστολή, πάχυνση του αγγειακού τοιχώματος, με τελικό αποτέλεσμα υπερτροφία και ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας. Παρά την σημαντική πρόοδο σε αυτό το ερευνητικό πεδίο, οι μηχανισμοί που οδηγούν στην ανάπτυξη της νόσου παραμένουν ασαφείς. Η φλεγμονή του πνευμονικού παρεγχύματος όλο και περισσότερο και εμπλέκεται στην ανάπτυξη πνευμονικής υπερτάσεως. Η ιστική υποξία, ένα ευρέως γνωστό ερέθισμα που προκαλεί πνευμονική υπέρταση, αναφέρθηκε πρόσφατα να προάγει μια φλεγμονώδη ανοσοαπάντηση στον πνεύμονα που προηγείται χρονικά της ανάπτυξης της υπερτάσεως και ότι ιστοειδική συστασιακή έκφραση της οξυγενάσης της αίμης (heme oxygenase-1, HO-1) μπορεί να καταστείλει τόσο την φλεγμονώδη απάντηση αλλά και μετέπειτα ανάπτυξη της νόσου. Στην παρούσα μελέτη, χρησιμοποιήσαμε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού που δημιουργήθηκε από την διασταύρωση ποντικών, που εκφράζουν τον ενεργοποιητή της μεταγραφής της τετρακυκλίνης υπό τον έλεγχο του υποκινητή των επιθηλιακών κυττάρων Clara cells του πνεύμονα με ποντικούς που φέρουν το ανθρώπινο διαγονίδιο της HO-1 υπό την έκφραση του υποκινητή του βακτηριακού οπερονίου της τετρακυκλίνης (ΤRE), και έτσι υπερεκφράζει HO-1 με επαγόμενο ιστοειδικό τρόπο (tetΟΝ σύστημα). Ελέγχοντας έτσι την δράση της ΗΟ-1 και κατ’ επέκταση της πνευμονικής φλεγμονής, στόχος μας ήταν να διασαφηνίσουμε την φύση της φλεγμονώδους ανοσοαπάντησης στην υποξία και τον ρόλο της στην ανάπτυξη της πνευμονικής υπέρτασης. Η έκθεση των ποντικών στην υποξία σύντομα οδήγησε στην συγκέντρωση μονοκυττάρων/μακροφάγων [F4/80, CD11c (+)] και παραγωγή κυτοκινών/ κυτταροκινών (IL- 1b, MIP-1a, IP-10, IL-2, IL-2, IL-4, IL-13, και FGFb) στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα. Η υπερέκφραση της ΗΟ-1, υποθέτουμε κυρίως μέσω του προϊόντος της, μονοξειδίου του άνθρακα (CO), κατέστειλε την συγκέντρωση των μονοκυττάρων/μακροφάγων και την παραγωγή κυτοκινών/ κυτταροκινών. Τα κυψελιδικά μακροφάγα των υποξικών ποντικών εκδήλωσαν in vivo φαινότυπο ενεργοποίησης τυπικό της εναλλακτικής οδού, με έκφραση των δεικτών Fizz1, υποδοχέα της μαννόζης (CD206), Ym1, galectin-3 και arginase-1 ενώ απέτυχαν The role of alternatively activated macrophages in pulmonary hypertension να εκφράσουν δείκτες κλασσικής ενεργοποίησης όπως την επαγόμενη συνθάση του νιτρικού οξειδίου (iNOS), παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF-a) και ιντερλευκίνη-12 (IL-12p40). Υπερέκφραση της ΗΟ-1 είχε αποτέλεσμα την καταστολή των δεικτών εναλλακτικής ενεργοποίησης. Επιπλέον, τα επίπεδα mRNA δύο προσφάτως αναγνωρισμένων επαγωγέων της εναλλακτικής οδού, της CCL2 (παλαιότερα γνωστή και ως χημειοτακτικός παράγοντας των μονοκυττάρων, ΜCP-1) και της ιντερλευκίνης-6 (IL-6), αυξήθηκαν στους υποξικούς πνεύμονες, φαινόμενο που κατεστάλη υπό την έκφραση της ΗΟ-1. Για να επισημάνουμε το ρόλο της παραπάνω φλεγμονώδους απάντησης στην παθογένεση της νόσου, διακόψαμε την συνεχή χορήγηση δοξυκυκλίνης στα ζώα. Η απόσυρση της δοξυκυκλίνης μετά από βραχεία χορήγηση (2 ημερών), είχε ως αποτέλεσμα την επανεμφάνιση αυξημένου αριθμού μονοκυττάρων/μακροφάγων και ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού, 7 ημέρες μετά τα οποία επακολούθησε πνευμονική υπέρταση. Όμως, παρατεταμένη χορήγηση (7 ημερών) δοξυκυκλίνης κατέστει επαρκής να αναστείλει τόσο την συγκέντρωση μονοκυττάρων/μακροφάγων και την εναλλακτική ενεργοποίηση των όσο και την μετέπειτα εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι η προσέλκυση μακροφάγων στους πνεύμονες υπό συνθήκες υποξίας και η ενεργοποίηση τους προς την εναλλακτική οδό διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της πνευμονικής υπέρτασης. Η ΗΟ-1 δρα προστατευτικά, όχι μόνο μέσω της αγγειοδιασταλτικής και αντιμιτωτικής της δράσης αλλά και μέσω των αντιφλεγμονώδων ιδιοτήτων της. Η κατανόηση των κυτταρικών και μοριακών μονοπατιών που οδηγούν στην νόσο θα βοηθήσει στον σχεδιασμό στοχευμένων θεραπειών που πιθανά να βελτιώσουν την πρόγνωση που παραμένει πενιχρή.
Φυσική περιγραφή 52 σ. : πιν. ; 30 εκ.
Γλώσσα Αγγλικά
Θέμα Heme oxygenase-1
Hypoxia
Macrophages
Pulmonary hypertension
Μακροφάγα
Οξυγενάση της αιμης
Πνευμονική υπέρταση
Υποξία
Ημερομηνία έκδοσης 2009-12-14
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Επιστημών Υγείας--Τμήμα Ιατρικής--Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης
  Τύπος Εργασίας--Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης
Σημειώσεις Πρόγραμμα μεταπτυχιακών σπουδών: "Κυτταρική και γενετική αιτιολογία, διαγνωστική και θεραπευτική των ασθενειών του ανθρώπου"
Εμφανίσεις 36

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 2