| Περίληψη |
Η Ρευματοειδής Αρθρίτιδα (ΡΑ) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος που χαρακτηρίζεται από υπερπλασία, καταστροφή των αρθρώσεων και εξω-αρθρικές εκδηλώσεις. Η ΡΑ παρουσιάζει τοπική φλεγμονή στις αρθρώσεις και σταδιακά εξελίσσεται σε μια συστηματική αυτοάνοση νόσο, αποτέλεσμα της απώλειας ανοχής του ανοσοποιητικού συστήματος. Η φλεγμονή στις αρθρώσεις είναι αποτέλεσμα μιας στενής αλληλεπίδρασης μεταξύ των κυττάρων που βρίσκονται στις αρθρώσεις και τα κύτταρα του έμφυτου και επίκτητου ανοσοποιητικού συστήματος. Επιπλέον, ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες στην παθογένεια της ΡΑ είναι οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, κυρίως ο TNF-α και η IL-6, οι οποίες συντονίζουν την ενεργοποίηση τόσο του έμφυτου όσο και του επίκτητου ανοσοποιητικού συστήματος, διαδραματίζοντας σημαντικό ρόλο στη βλάβη των ιστών.
Τα πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα (pDCs) αποτελούν ένα ξεχωριστό πληθυσμό δενδριτικών κυττάρων (DCs), που ειδικεύονται στην παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων IFN τύπου Ι μετά την αναγνώρισή ιών ή νουκλεϊνικών οξέων εαυτού, μέσω των υποδοχέων TLR7 και TLR9. Ωστόσο, τα pDCs μπορούν επίσης να εκκρίνουν άλλες προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες και χημειοκίνες και να λειτουργούν ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APCs). Είναι ενδιαφέρον, ότι τα pDCs μπορούν να επάγουν ανοσολογικές αποκρίσεις αλλά έχουν και ανοσοκατασταλτικό ρόλο. Ο ρόλος των pDCs στη φλεγμονώδη αρθρίτιδα δεν έχει διερευνηθεί εκτενώς. Τα δεδομένα από ζωικά μοντέλα έχουν δείξει ότι τα pDCs διαδραματίζουν ανοσορρυθμιστικό ρόλο. Επιπρόσθετα, προηγούμενη μελέτη από το εργαστήριό μας έδειξε ότι οι ασθενείς με ΡΑ σε ύφεση έχουν υψηλότερο αριθμό pDCs στην περιφέρεια σε σύγκριση με ασθενείς με ενεργή νόσο, και έδειξαν λειτουργικά ότι τα pDCs των ασθενών διαθέτουν ανοκατασταλτικό ρόλο, επάγοντας την διαφοροποίηση των Τ ρυθμιστικών κυττάρων που εκκρίνουν IL-10 in vitro. Ο στόχος της παρούσας ερευνητικής μελέτης ήταν να διερευνήσουμε τον μοριακό μηχανισμό μέσω του οποίου τα ανθρώπινα pDCs συμβάλλουν στην αποκατάσταση της ανοχής στην RA.
Στην παρούσα μελέτη, μέσω μεταγραφικής ανάλυσης (microarray) των pDCs, δείξαμε ότι περισσότερα από 6000 γονίδια ρυθμίζονται διαφορικά στα pDCs από ασθενείς με ΡΑ που ανταποκρίνονται σε anti-TNF θεραπεία και στα pDCs που προέρχονταν από υγιείς δότες. Το πιο ενδιαφέρον ήταν ότι η έκφραση του υποδοχέα της IL-6 (IL-6R) ήταν σημαντικά αυξημένη στα pDCs των ασθενών. Δεδομένου ότι η IL-6 κατέχει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της ΡΑ, επικεντρώσαμε στο σηματοδοτικό μονοπάτι της IL-6. Αρχικά επιβεβαιώσαμε σε μια νέα ομάδα ασθενών τόσο την αυξημένη έκφραση του IL-6R όσο και της pSTAT1 στα pDCs ασθενών με ΡΑ σε ύφεση σε σύγκριση με τους υγιείς, δείχνοντας ότι το μονοπάτι της IL-6 είναι ενεργό. Στη συνέχεια υποθέσαμε ότι η αυξημένη σηματοδότηση της IL-6 ενισχύει την γνωστή όπως προαναφέρθηκε ανοσορρυθμιστική δράση των pDCs. Προκειμένου να μελετηθεί ο μοριακός μηχανισμός της σηματοδότησης της IL-6 στα pDCs, πραγματοποιήσαμε in vitro πειράματα σε απομονωμένα υγιή pDCs που υποβλήθηκαν σε διέγερση με CpG-A, που επάγει την ενεργοποίησή τους και ανασυνδυασμένη IL6 (rIL6). Έτσι, δείξαμε ότι η σηματοδότηση της IL-6 ούτε προκάλεσε διαφορά στην έκφραση της IFN-a στα pDCs και ούτε αύξησε την αντιγονοπαρουσιαστική τους ικανότητα. Αντίθετα μείωσε σημαντικά την παραγωγή TFN-a από τα pDCs. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η μεταλλοπρωτεϊνάση ADAM17 μεσολαβεί στην παραγωγή του διαλυτού TFN-a, αξιολογήσαμε την επίδραση της θεραπείας με IL6 στη δράση της ADAM17 στα pDCs. Το πείραμα αυτό φανέρωσε ότι ενεργοποίηση του μονοπατιού της IL-6/ΙL-6R οδήγησε σε μια μικρή μείωση στην έκφραση της ADAM17 στην επιφάνεια των pDCs. Επιπλέον, ο IL-6R, που κόβεται από την ADAM17, βρέθηκε σημαντικά μειωμένος σε υπερκείμενα καλλιέργειας των pDCs με rIL6. Συνεπώς, είχαμε ισχυρές ενδείξεις ότι η σηματοδότηση της IL-6 επί των pDCs οδήγησε σε ελλαττωματική δραστικότητα της ADAM17 στα pDCs.
Συνολικά, τα δεδομένα αυτά αποκαλύπτουν ένα καινοτόμο ρόλο των pDCs στην επαγωγή ανοσολογικής ανοχής στην ΡΑ και στηρίζουν την υπόθεση ότι η αυξημένη σηματοδότηση της IL-6 στα pDCs αναστέλλει τη δραστικότητα της ADAM17, περιορίζοντας έτσι την έκκριση της TNF-α και αυτή η διαδικασία μπορεί να ενισχύσει την ανοσοκατασταλτική δράση των pDC
|
Delineation of the tolerogenic function of plasmacytoid dendritic cells in Rheumatoid arthritis
