| Περίληψη |
Ο όρος Ιδιοπαθής Φλεγμονώδης Νόσος του Εντέρου (Inflammatory Bowel Disease-IBD) αναφέρεται σε χρόνιες, υποτροπιάζουσες διαταραχές του γαστρεντερικού σωλήνα, κυρίως στην Ελκώδη κολίτιδα (Ulcerative Colitis-UC) και τη Νόσο του Crohn (Crohn’s disease-CD). Καθώς τα κρούσματα της νόσου αυξάνονται παγκοσμίως, όλο και περισσότερο αναγνωρίζεται η συνοσυρότητα που εμφανίζει με άλλες ασθένειες. Συγκεκριμένα, ασθενείς με κολίτιδα εμφανίζουν υψηλά ποσοστά ψυχιατρικών διαταραχών και γνωστικά ελλείμματα τα οποία σε συνδυασμό με την χρόνια φλεγμονώδη φύση της ασθένειας, συμβάλλουν στην κακή ποιότητα ζωής. Νέα δεδομένα δείχνουν ότι το έντερο, ο εγκέφαλος και το ανοσοποιητικό σύστημα επικοινωνούν αμφίδρομα, ενώ οποιαδήποτε διαταραχή αυτής της επικοινωνίας επηρεάζει την ισορροπία του κεντρικού νευρικού συστήματος που μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες νευροπαθολογίες. Παρόλα αυτά, η επίδραση που έχουν οι περιφερικές φλεγμονές στην γνωστική λειτουργία και συμπεριφορά αλλά και οι ανοσολογικοί μηχανισμοί που σχετίζονται με αυτήν παραμένουν ακόμα υπό διερεύνηση.
Ο Ιππόκαμπος είναι μια περιοχή του εγκεφάλου που εμπλέκεται σε διάφορες γνωστικές λειτουργίες όπως είναι η μνήμη, η μάθηση και η ρύθμιση της διάθεσης, ενώ διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των διαταραχών διάθεσης. Επιπρόσθετα, ο ιππόκαμπος είναι μια από τις περιοχές του εγκεφάλου στις οποίες υπάρχει νευρογένεση εφόρου ζωής. Τα νευρικά βλαστικά κύτταρα βρίσκονται τοπολογικά στην οδοντωτή έλικα (Dentate Gyrus-DG) του ιππόκαμπου και εμπλέκονται σε διάφορες γνωστικές λειτουργίες, όπως η διάκριση μοτίβου και η γνωστική ευελιξία, στο στρες αλλά και στην κατάθλιψη. Μια πληθώρα μελετών έχουν δείξει ότι η απορρύθμιση της νευρογένεσης στον ιππόκαμπο προκαλεί ελλείμματα στην μνήμη και στην μάθηση, ενώ έχει σχετιστεί με την ανάπτυξη κατάθλιψης και αγχωδών διαταραχών.
Νέες πειραματικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η συστημική περιφερική φλεγμονή μπορεί να τροποποιήσει την συναπτική πλαστικότητα και την νευρική δραστηριότητα με μακροπρόθεσμες αλλαγές στην συμπεριφορά. Συγκεκριμένα, η χρόνια νευροφλεγμονή ή η περιφερική φλεγμονή μπορεί να διαταράξει την διαφοροποίηση, ωρίμανση, μετανάστευση και λειτουργική ενσωμάτωση των νέων νευρώνων στο κύκλωμα του ιππόκαμπου. Ιδιαίτερα, ο τραυματισμός του εγκεφάλου ή η μακροχρόνια έγχυση βακτηριακού λιποπολυσακχαρίτη (lipopolysaccharide-LPS) προκαλεί αλλαγές στην ενσωμάτωση των νεών νευρώνων και μειωμένη έκφραση του πρώιμου γονιδίου Arc, που αποτελεί δείκτη νευρικής δραστηριότητας. Η τροποποιημένη έκφραση του Arc στους ώριμους και νέους νευρώνες της οδοντωτής έλικας του ιππόκαμπου σχετίζεται με την ενεργοποίηση της μικρογλοίας καθώς και με διαταραχές στην ενεργοποίηση του νευρικού κυκλώματος της οδοντωτής έλικας (DG). Επίσης, μελέτες σε ασθενείς με κολίτιδα στους οποίους μελέτησαν την απόκριση σε γνωστικές λειτουργίες που είναι εξαρτώμενες από την λειτουργία του ιππόκαμπου, έδειξαν ελλείματα στην γνωστική ευελιξία αυτών των ασθενών σε γνωστικά τεστ όπως το SCIT (Subtle Cognitive Impairment test). Επιπρόσθετα, δομικές αλλαγές σε ιπποκάμπιες και παρα-ιπποκάμπιες περιοχές έχουν ανιχνευθεί σε ασθενείς με κολίτιδα μέσω της λειτουργικής απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (fMRI), αποδεικνύοντας έτσι ότι η δομή αυτή επηρεάζεται από την κολίτιδα. Παράγοντες στην περιφέρεια όπως είναι οι φλεγμονώδες κυτταροκίνες, μπορούν να φθάσουν στον εγκέφαλο, να επηρεάσουν την λειτουργία της μικρογλοίας και να τροποποιήσουν την γνωστική λειτουργία. Έχει δειχθεί ότι η πειραματική κολίτιδα αυξάνει την νευρική δραστηριότητα και μειώνει την συναπτική πλαστικότητα (long term-potentiation (LTP) and depression (LTD)) του ιπποκάμπου, ενώ ενεργοποιεί την μικρογλοία η οποία εκκρίνει περισσότερες προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Η μικρογλοία και τα αστροκύτταρα διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην ρύθμιση των διαφόρων σταδίων της νευρογένεσης, και ανάλογα με το στάδιο ενεργοποίησης τους, μπορεί να επάγουν προστατευτικές ή κατασταλτικές επιδράσεις στα διάφορα στάδια των νευρικών βλαστικών κυττάρων. Παρόλη την αυξανόμενη βιβλιογραφία για τις επιδράσεις των περιφερικών φλεγμονών στην γνωστική λειτουργία και συμπεριφορά, οι επιδράσεις της οξείας και χρόνιας εντερικής φλεγμονής στην ενεργοποίηση της μικρογλοίας αλλά και στις επιδράσεις στην νευρογένεση του ιππόκαμπου παραμένουν ακόμα υπό διερεύνηση. Νέες μελέτες τείνουν προς το συμπέρασμα ότι η μικρογλοία μπορεί να αναπτύξει «μνήμη» σε ένα φλεγμονώδες ερέθισμα προερχόμενο είτε από την περιφέρεια είτε από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Για παράδειγμα, η συστηματική χορήγηση του βακτηριακού λιποπολυσακχαρίτη (LPS) στην περιφέρεια επάγει μια αρχική ενεργοποίηση της μικρογλοίας (immune training) και μια μετέπειτα ανοχή (immune tolerance) στο φλεγμονώδες ερέθισμα η οποία διαρκεί για τουλάχιστον έξι μήνες. Η ύπαρξη ενός δεύτερου φλεγμονώδους ερεθίσματος, όπως είναι για παράδειγμα το εγκεφαλικό ή το Αλτζχάιμερ επάγει διακριτές επιδράσεις στην μικρογλοία ανάλογα με το αν υπάρχει προηγούμενη ενεργοποίηση ή ανοχή στο πρωτογενές φλεγμονώδες ερέθισμα. Στην περίπτωση της ενεργοποιημένης μικρογλοίας η παθολογία των δυο παραπάνω νόσων εντείνεται, ενώ στην περίπτωση της ανεκτικής μικρογλοίας η παθολογία των νόσων μειώνεται αντίστοιχα.
Στην παρούσα μελέτη, χαρακτηρίσαμε τις επιδράσεις της πειραματικής οξείας και χρόνιας κολίτιδας με την χρησιμοποίηση ενός πειραματικού μοντέλου χημικά επαγόμενης κολίτιδας που βασίζεται στην χορήγηση του δεξτρο-θεϊικού νατρίου (DSS) στο πόσιμο νερό, στην ενεργοποίηση της μικρογλοίας και στα διάφορα στάδια της ενήλικης νευρογένεσης του ιππόκαμπου. Τα αποτελέσματα μας έδειξαν ότι κατά την διάρκεια της οξείας κολίτιδας η μικρογλοία στην περιοχή του ιππόκαμπου ενεργοποιείται προς τον προφλεγμονώδη φαινότυπο (Μ1), ενώ υπάρχει αυξημένη διήθηση φλεγμονωδών μακροφάγων από την περιφέρεια και αύξηση των προ-φλεγμονώδων κυτταροκινών. Επίσης, η νευρογένεση στον ιππόκαμπο ήταν αυξημένη αλλά με αλλαγές στην κινητική του κυτταρικού κύκλου των διαιρούμενων νευρικών προγονικών βλαστικών κυττάρων. Αντίθετα, στην χρόνια φάσης της κολίτιδας, η μικρογλοία είναι ενεργοποιημένη προς τον αντιφλεγμονώδη φαινότυπο (Μ2), ενώ αυξημένα επίπεδα της ιντερλευκίνης 10 (IL-10) ανιχνεύονται τόσο στην περιφέρεια όσο και στην περιοχή του ιππόκαμπου. Παράλληλα, τα επίπεδα των προφλεγμονώδων κυτταροκινών καθώς και η διήθηση φλεγμονώδων μακροφάγων ήταν μειωμένα στην περιοχή του ιππόκαμπου. Κατά την διάρκεια της χρόνιας φάσης της κολίτιδας, οι νέοι νευρώνες παρουσίασαν τροποποιημένη μετανάστευση και λειτουργική ενσωμάτωση στο κύκλωμα του ιππόκαμπου. Ανακεφαλαιώνοντας, τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι κατά την διάρκεια της οξείας και χρόνιας κολίτιδας το ανοσοποιητικό σύστημα τόσο της περιφέρειας όσο και του εγκεφάλου ενεργοποιείται με έναν διακριτό τρόπο και με άμεσο αντίκτυπο στα διάφορα στάδια της νευρογένεσης του ιππόκαμπου. Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν την ύπαρξη μηχανισμών οι οποίοι μπορούν να αποτελέσουν την βάση για καινοτόμες θεραπείες για την στήριξη ασθενών με κολίτιδα που παρουσιάζουν συνοσυρότητα με διάφορες ψυχοπαθολογίες, όπως είναι η κατάθλιψη και οι αγχώδεις διαταραχές.
|
Inflammatory stress and adult neurogenesis
