Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Γενετικές αλλοιώσεις στα γονίδια επιδιόρθωσης λανθασμένα ζευγαρωμένων βάσεων του DNA(MISMATCH REPAIR, MMR), σε αθηρωματικές πλάκες αορτής ,καρωτίδων και στεφανιαίων αρτηριών σε νεκροτομικά και χειρουργικά περιστατικά  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου uch.med.phd//2005flouris
Τίτλος Γενετικές αλλοιώσεις στα γονίδια επιδιόρθωσης λανθασμένα ζευγαρωμένων βάσεων του DNA(MISMATCH REPAIR, MMR), σε αθηρωματικές πλάκες αορτής ,καρωτίδων και στεφανιαίων αρτηριών σε νεκροτομικά και χειρουργικά περιστατικά
Συγγραφέας Φλουρής, Γεώργιος Α
Σύμβουλος διατριβής Σπαντίδος, Δημήτριος Α
Περίληψη Κατά τη διάρκεια των τριών προηγούμενων δεκαετιών, πολλά βήματα στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρυνσης έχουν αναγνωριστεί και καταννοηθεί, σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο. Η αθηροσκλήρυνση είναι μια σύνθετη οντότητα, όπου το ενδοθήλιο και τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων, τα μακροφάγα, τα Τ-λεμφοκύτταρα και τα αιμοπετάλια αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και παράγουν σε συνδυασμό μια απάντηση αγγειακής βλάβης. Χημειοτακτικοί παράγοντες που επηρεάζουν τη συσσώρευση των λευκοκυττάρων, μιτογόνοι και αυξητικοί παράγοντες που προκαλούν πολλαπλασιασμό του συνδετικού ιστού, των μακροφάγων, των ενδοθηλιακών και λείων μυϊκών κυττάρων, προκαλούν σχηματισμό αθηροσκληρυντικών αλλοιώσεων. Η παραγωγή και η πρόσληψη οξειδωμένων χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (ox-LDL), από το ενδοθήλιο και τα μακροφάγα προκαλεί επιπρόσθετη βλάβη στα αγγειακά τοιχώματα, ενώ ο σχηματισμός μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), ρυθμίζει τον αγγειοκινητικό τόνο. Ο σκοπός της παρούσας διατριβής αρχικά ήταν η διερεύνηση βλαβών στο επίπεδο του μικροδορυφορικού (microsatellite) DNA που εντοπίζονται κοντά ή εντός των χρωμοσωμικών περιοχών, στις οποίες χαρτογραφούνται γονίδια του MMR συστήματος του ανθρώπου, σε αθηρωματικούς ιστούς. Σε δεύτερη φάση, πραγματοποιήθηκε ευρύτερος έλεγχος δεικτών μικροδορυφορικού DNA προκειμένου να αναδυθούν γονίδια που σχετίζονται με την αθηροσκλήρυνση. Σε ό,τι αφορά το πρώτο σκέλος της μελέτης, διαπιστώθηκε ότι: α) οι γενετικοί τόποι hMSH2, hPMS1 και hMLH1 εμπλέκονται σε ποσοστό 28% με τη δημιουργία αθηρωματικών πλακών, β) το φαινόμενο της απώλειας της ετεροζυγωτίας ή ανισορροπίας αλληλομόρφου (loss of heterozygosity, LOH, or allelic imbalance, AI) ανιχνεύεται αρκετά συχνά στις αθηρωματικές πλάκες και γ) το κλάσμα της τοπικής απώλειας γενετικού υλικού (fractional regional loss, FRL) βρέθηκε να είναι 0,021, 0,021 και 0,026 αντίστοιχα στους προαναφερθέντες γενετικούς τόπους. Αυτές οι παρατηρήσεις φαίνεται να είναι το αποτέλεσμα εστιακού μονοκλονικού πολλαπλασιασμού γενετικά διακριτών λείων μυϊκών κυττάρων. Για να ξεκαθαρίσουμε τη σημασία των αλλαγών του DNA στην παθογένεια της αθηροσκλήρυνσης, προχωρήσαμε στο δεύτερο σκέλος της μελέτης και εξετάσαμε DNA από αθηρώματα αορτής για μικροδορυφορικές αλλαγές με δείκτες που σχετίζονται με τη νόσο. Συγκεκριμένα VIII αναλύθηκαν 78 νεκροτομικά αορτικά αθηρώματα για αλλαγές του μικροδορυφορικού DNA, έναντι αντίστοιχου φλεβικού αίματος. Για να εκτιμήσουμε τη σημασία αυτών των παρατηρήσεων, 33 επιπλέον φυσιολογικά ιστολογικά αορτικά δείγματα αντίστοιχης ηλικίας και φύλου εξετάστηκαν. Απώλεια της ετεροζυγωτίας (Loss of heterozygosity- LOH), βρέθηκε στο 47.4% των περιπτώσεων και στο 18.2% των μαρτύρων σε τουλάχιστον ένα γενετικό τόπο. Η εμφάνιση της απώλειας της ετεροζυγωτίας στον αορτικό ιστό σχετίζεται με τον κίνδυνο της αρτηριοσκλήρυνσης (OR 4,06, 95% CI 1,50 έως 10,93). Σημαντικές γενομικές αλλαγές βρέθηκαν στις περιοχές 1p32-p31, 1q22-q25, 2q35 και 6p21.3 όπου τα αντίστοιχα γονίδια VCAM1, SELE, APEG1 και AIF1 έχουν χαρτογραφηθεί. Συμπερασματικά, σε ό,τι αφορά το πρώτο σκέλος της μελέτης, η εμπλοκή γενετικών βλαβών στα γονίδια του MMR συστήματος στις αθηρωματικές αλλοιώσεις, φαίνεται πως είναι περιορισμένη. Ως προς το δεύτερο σκέλος, η εκτενής ανάλυση πολλαπλών γενετικών δεικτών, διάσπαρτων στο ανθρώπινο γονιδίωμα, σε αθηρωματικά και φυσιολογικά αγγεία, υποδεικνύει πως οι βλάβες στο γενετικό υλικό πράγματι αποτελούν παράγοντα κινδύνου για την αθηρογένεση. Ανεξαρτήτως της αιτιολογίας της δημιουργίας τους, είναι δυνατό να πλήξουν τη λειτουργία γονιδίων που ενέχονται στη φλεγμονώδη απόκριση, και στο μηχανισμό επούλωσης αγγειακού τραύματος. Με τον αποκλεισμό των σποραδικών γενετικών αλλοιώσεων που εντοπίζονται τυχαία σε φυσιολογικά αγγεία, απομονώνονται περιπτώσεις σε γονίδια που εμπλέκονται στην πρόσδεση των λευκοκυττάρων, την ανάπτυξη των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων, τη διαφοροποίηση και μετανάστευσή τους. Τέτοιες γενετικές αλλοιώσεις ευννοούν τα λεία μυϊκά κύτταρα που τις φέρουν και βοηθούν στην κλωνική τους επέκταση και μετανάστευση.
Γλώσσα Ελληνικά
Ημερομηνία έκδοσης 2005-12-12
Ημερομηνία διάθεσης 2006-09-25
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Επιστημών Υγείας--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 52

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 2