| Περίληψη |
1. Οι Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Εντερικές Νόσοι
Οι Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Εντερικές Νόσοι (ΙΦΕΝ) είναι μία ομάδα νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από χρόνια, υποτροπιάζουσα καταστροφική φλεγμονή του γαστρεντερικού σωλήνα (ΓΕΣ). Εκδηλώνονται με μία ποικιλία συμπτωμάτων όπως χρόνια ή υποτροπιάζουσα διάρροια, συχνά με πρόσμιξη αίματος, κοιλιακό άλγος, πυρετό και αναιμία. Επιπροσθέτως, όχι σπάνια η συμπτωματολογία συνοδεύεται και από διάφορες εξωεντερικές εκδηλώσεις από το δέρμα (γαγγραινώδες πυόδερμα, οζώδες ερύθημα), τις αρθρώσεις (αρθραλγία, περιφερική αρθρίτιδα, σπονδυλίτιδα) ή τους οφθαλμούς (ιριδοκυκλίτιδα, ραγοειδίτιδα). Οι ΙΦΕΝ διακρίνονται σε δύο κύριες μορφές νόσου: τη Νόσο Crohn (NC) και την Ελκώδη Κολίτιδα (ΕΚ). Άλλες υποκατηγορίες περιλαμβάνουν την αδιευκρίνιστη κολίτιδα και τη μικροσκοπική (κολλαγονική) κολίτιδα. Συχνά οι ΙΦΕΝ συσχετίζονται με άλλα χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα όπως η ψωρίαση, η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα (ΠΣΧ) και η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα.
Στο Δυτικό κόσμο, η επίπτωση και ο επιπολασμός των ΙΦΕΝ έχει αυξηθεί τα τελευταία 50 έτη, έως 8-14/100000/έτος και 120-200/100000 άτομα, αντίστοιχα, για την ΕΚ και έως 6-15/100000/έτος και 50-200/100000 άτομα, αντίστοιχα, για τη NC. Ο επιπολασμός της NC στη Βόρεια Αμερική κυμαίνεται μεταξύ 44 και 201/100000 και της ΕΚ μεταξύ 37,5 και 238/100000. Στην Ευρώπη, ο επιπολασμός της NC κυμαίνεται μεταξύ 8 και 214/100000 ενώ της ΕΚ από 21 έως 294/100000. Όταν τα δεδομένα αναχθούν στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό, υπολογίζεται ότι στην Ευρώπη, περίπου 1 εκατομμύριο άτομα πάσχουν από NC και 1,4 εκατομμύρια από ΕΚ1.
Το οικογενειακό ιστορικό είναι ένας σοβαρός παράγοντας κινδύνου για την εκδήλωση ΙΦΕΝ, με κορύφωση της συχνότητας εμφάνισης την πρώιμη ενήλικη περίοδο της ζωής, μολονότι μπορούν να προσβληθούν άτομα κάθε ηλικίας. Οι ΙΦΕΝ θεωρείται ότι είναι το αποτέλεσμα μίας συνεχούς, υπέρμετρης φλεγμονώδους απάντησης σε συμβιωτικά μικρόβια, σε έναν γενετικά προδιατεθειμένο ξενιστή2,3. Οι πρώτες μελέτες ευρείας γενετικής διασύνδεσης στις ΙΦΕΝ δημοσιεύθηκαν προ 10ετίας και έκτοτε έχουν ανακαλυφθεί πολλές περιοχές γενετικής προδιάθεσης στα χρωμοσώματα 1, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 14, 16, 19 και Χ. Οι Hugot και συν.4 ήταν οι πρώτοι που ανακοίνωσαν συσχέτιση με το χρωμόσωμα 16q το 1996 και πέντε χρόνια αργότερα, ταυτοποίησαν το υποκείμενο γονίδιο CARD15 (ή NOD2). Πιο πρόσφατα, σε διάστημα ενός έτους έχουν δημοσιευθεί επτά μελέτες συσχέτισης ολικού γονιδιώματος (whole genome association studies, WGAS) όπου έχουν ανακαλυφθεί επιπλέον γονίδια για τη NC και την ΕΚ (ATG16L1, IL23R, PTGER4, IRGM, NELL1).
Δεδομένα από ανοσολογικές, μικροβιολογικές και γενετικές μελέτες συνηγορούν υπέρ μίας διαταραγμένης αλληλεπίδρασης μεταξύ ξενιστή και μικροβίων, όσον αφορά την παθογένεση των ΙΦΕΝ5. Η μικροβιακή εκτροπή που παρατηρείται σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, με τη συνακόλουθη αποδιοργάνωση της εντερικής χλωρίδας, μπορεί να οφείλεται σε αποικισμό από εντερικά παθογόνα, σε
φλεγμονώδη αντίδραση του ξενιστή ή σε συνδυασμό αυτών6. Επιπλέον, τα τελευταία χρόνια ολοένα και περισσότερα δεδομένα υποστηρίζουν το γεγονός μίας σημαντικής αλληλεπίδρασης ανάμεσα σε 3 θεμελιώδη βιολογικά μονοπάτια του κυττάρου, σχετικά με την παθογένεση των ΙΦΕΝ: της αυτοπεψίας, της αναγνώρισης των μικροβίων και του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου7. Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την παθογένεση των ΙΦΕΝ είναι η υποξία, μεταβολικοί παράγοντες8, οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες9, όπως και διαταραχές διαφόρων ομοιοστατικών μηχανισμών10.
Η τρέχουσα άποψη για τη διάγνωση των ΙΦΕΝ είναι ότι αυτή γίνεται στη βάση του συνδυασμού κλινικών, ενδοσκοπικών, απεικονιστικών, ιστολογικών και ορολογικών κριτηρίων. Το θεραπευτικό πλάνο για ένα ασθενή με ΙΦΕΝ θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη την ενεργότητα, την εντόπιση και τη συμπεριφορά της νόσου. Η απόφαση για τη χρήση ενός φαρμάκου επηρεάζεται από την ισορροπία ανάμεσα στη θεραπευτική του δράση και τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες, την ανταπόκριση σε προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα και την παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων και άλλων επιπλοκών. Οι θεραπευτικές επιλογές για τις ΙΦΕΝ περιλαμβάνουν τοπικά ή συστηματικά αμινοσαλικυλικά, τοπικά ή συστηματικά κορτικοστεροειδή, αντιβιοτικά, ανοσοτροποποιητικά (αζαθειοπρίνη/6-μερκαπτοπουρίνη, μεθοτρεξάτη), κυκλοσπορίνη και βιολογικούς παράγοντες (infliximab, adalimumab, κλπ). Σημαντικό ρόλο επίσης παίζουν η διαιτητική υποστήριξη και η χειρουργική παρέμβαση, της οποίας σημαντική παράμετρος επιτυχίας είναι η επιλογή του κατάλληλου τύπου επέμβασης και της κατάλληλης χρονικής στιγμής για τη διενέργειά της11,12.
2. Η αναιμία στις ΙΦΕΝ
Η αναιμία είναι μία από τις συχνότερες εξωεντερικές εκδηλώσεις των ΙΦΕΝ, με ισχυρή επίδραση στην ποιότητα ζωής. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), ως αναιμία ορίζεται το επίπεδο αιμοσφαιρίνης κάτω από 120 g/L σε γυναίκες (<110 g/L για εγκύους) και κάτω από 130 g/L σε άνδρες, στο επίπεδο της θάλασσας. Η αναιμία στους ασθενείς με ΙΦΕΝ μπορεί να οφείλεται πρωταρχικά σε σιδηροπενία εξαιτίας χρόνιας απώλειας αίματος αλλά και μειωμένης απορρόφησης του σιδήρου των τροφών από τον εντερικό βλεννογόνο, λόγω της φλεγμονής. Ωστόσο, η αναιμία των ΙΦΕΝ φαίνεται να είναι πολυπαραγοντικής αιτιολογίας, και συχνότερα εμφανίζεται ως το αποτέλεσμα του συνδυασμού της σιδηροπενίας (συχνότερης αιτίας) και της αναιμίας της φλεγμονής ή αναιμίας χρονίας νόσου (δεύτερης συχνότερης αιτίας).
Στη βιβλιογραφία, ο επιπολασμός της αναιμίας σε ασθενείς με ΙΦΕΝ κυμαίνεται από 6% έως 74%13,14. Μετά από μία ενδελεχή διερεύνηση της βιβλιογραφίας, σε βάθος χρόνου, η υπολογιζόμενη μέση τιμή του επιπολασμού της αναιμίας στις ΙΦΕΝ, φαίνεται να κυμαίνεται γύρω στο 17%15. Σε μία συστηματική ανασκόπηση13, ο επιπολασμός της σιδηροπενίας κυμαινόταν μεταξύ 36% και 90%, ανάλογα με τον ορισμό της σιδηροπενίας και τον πληθυσμό ελέγχου.
Σιδηροπενία λαμβάνει χώρα όταν η απώλεια σιδήρου υπερβαίνει το ποσό σιδήρου που απορροφάται από το έντερο. Η κατάσταση αυτή του αρνητικού ισοζυγίου σιδήρου εμφανίζεται όταν δεν καταναλώνεται αρκετός σίδηρος, όταν αναστέλλεται η απορρόφηση σιδήρου, όταν αυξάνονται οι ανάγκες του οργανισμού σε σίδηρο (π.χ. κατά την κύηση ή την ήβη) ή εξαιτίας απώλειας σιδήρου λόγω αιμορραγίας/απώλειας αίματος. Το κύριο αίτιο σιδηροπενίας είναι η απώλεια αίματος από το ουρογεννητικό σύστημα στις γυναίκες ή από το γαστρεντερικό σωλήνα και στα δύο φύλα. Η αναιμία των ΙΦΕΝ οφείλεται κυρίως σε σιδηροπενία. Πολλοί από τους προαναφερθέντες παθογενετικούς μηχανισμούς παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη ελλείμματος σιδήρου στις ΙΦΕΝ. Οι ασθενείς με ΙΦΕΝ, κυρίως οι γυναίκες, εμφανίζουν μειωμένη ημερήσια πρόσληψη σιδήρου, κυρίως μη-αιμικού σιδήρου, κατά κύριο λόγο εξαιτίας της αποφυγής τροφών με υψηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες, πλούσιων ή εμπλουτισμένων με σίδηρο, που θα μπορούσαν ενδεχομένως να επιδεινώσουν τη συμπτωματολογία της νόσου. Φτωχή απορρόφηση σιδήρου εξαιτίας δομικών αλλαγών στο βλεννογόνο αναμένεται μόνο στη σχετικά σπάνια μορφή της NC του ανωτέρου πεπτικού, μολονότι δυσαπορρόφηση σιδήρου έχει περιγραφεί σε πάνω από 90% των παιδιατρικών ασθενών με ΙΦΕΝ. Ένας επιπλέον παράγοντας που επηρεάζει την απορρόφηση του σιδήρου των τροφών είναι τα αυξημένα επίπεδα hepcidin (σαν αποτέλεσμα χρόνιας φλεγμονής), που οδηγούν σε μειωμένη εκροή σιδήρου από τα εντεροκύτταρα. Ωστόσο, η κύρια αιτία αρνητικού ισοζυγίου σιδήρου στις ΙΦΕΝ παραμένει η χρόνια απώλεια αίματος από τον εξελκωμένο εντερικό βλεννογόνο16.
Η αναιμία χρονίας νόσου (ΑΧΝ) φαίνεται να είναι το αποτέλεσμα της διέγερσης του ανοσολογικού συστήματος από την υποκείμενη διεργασία και συγκεκριμένες φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, συμπεριλαμβανομένου του tumor necrosis factor alpha (TNFα), της ιντερφερόνης γ (IFNγ) και των ιντερλευκινών (IL) 1,6,8 και 10. Μέχρι σήμερα, έχουν ταυτοποιηθεί 3 κύριοι παθοφυσιολογικοί παράγοντες, υποκείμενοι της ΑΧΝ. Όλοι μοιράζονται το κοινό χαρακτηριστικό ότι επάγονται μετά από διέγερση του εγγενούς ανοσολογικού μηχανισμού: Πρώτον, η φλεγμονή οδηγεί σε κατακράτηση του σιδήρου εντός των κυττάρων του ΔΕΣ, έχοντας σαν αποτέλεσμα περιορισμένη διαθεσιμότητα σιδήρου για τα προγονικά ερυθροποιητικά κύτταρα. Δεύτερον, οι κυτταροκίνες και οι πρωτεΐνες οξείας φάσης επηρεάζουν αρνητικά τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των προγονικών ερυθροποιητικών κυττάρων. Τρίτον, στην ανάπτυξη ΑΧΝ συμβάλει και η ελαττωμένη παραγωγή και βιολογική δράση της ενδογενούς ΕΡΟ. Επιγραμματικά, στην ΑΧΝ, φαίνεται να εμπλέκονται διάφοροι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί (αντίστοιχες κυτταροκίνες)17,18:
1. Ελαττωμένη διάρκεια ζωής των ερυθροκυττάρων εξαιτίας δυσερυθροποίησης, αυξημένου ρυθμού καταστροφής και αυξημένης φαγοκυττάρωσης (TNFα).
2. Ανεπαρκής ανταπόκριση της παραγωγής EPO για τον αντίστοιχο βαθμό αναιμίας σε πολλούς, αλλά όχι όλους τους ασθενείς (IL-1 & TNFα).
3. Ελαττωμένη ευαισθησία των κυττάρων της ερυθράς σειράς στην EPO (IFNγ, IL-1, TNFα, hepcidin).
4. Αναστολή της ωρίμανσης και διαφοροποίησης των κυττάρων της ερυθράς σειράς (IFNγ, IL-1, TNFα, α1-αντιθρυψίνη).
5. Παθολογική ομοιόσταση του σιδήρου εξαιτίας αυξημένης έκφρασης του DMT1 (IFNγ) και του TfR (IL-10) στα μακροφάγα, μειωμένης έκφρασης της ferroportin 1 (αυξημένες συγκεντρώσεις hepcidin λόγω IFNγ και IL-6) στα εντεροκύτταρα (αναστολή απορρόφησης σιδήρου) και μακροφάγα (αναστολή επανακυκλοφορίας του σιδήρου), και αυξημένου ρυθμού σύνθεσης της φερριτίνης (TNFα, IL-1, IL-6, IL-10) (αυξημένη αποθήκευση σιδήρου).
Η διαγνωστική προσέγγιση της αναιμίας των ΙΦΕΝ, κυρίως στο πεδίο διαχωρισμού της σιδηροπενικής αναιμίας (ΣΠΑ) από την ΑΧΝ, περιλαμβάνει πληθώρα εδραιωμένων αλλά και νέας γενιάς εργαστηριακών δεικτών, η συνδυαστική χρήση των οποίων μπορεί να διαγνώσει με μεγάλη ακρίβεια το βαθμό συμμετοχής του κάθε τύπου αναιμίας. Η φερριτίνη, μαζί με τον κορεσμό τρανσφερρίνης και τη CRP, είναι ο ελάχιστος έλεγχος για τους ασθενείς με ΙΦΕΝ και αναιμία. Ο συνδυασμός επιπέδων φερριτίνης ορού με τα επίπεδα του διαλυτού υποδοχέα τρανσφερρίνης (sTfR), μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση σιδηροπενίας (υψηλός sTfR, χαμηλή φερριτίνη), φλεγμονής (φυσιολογικός sTfR και φερριτίνη) ή μικτών καταστάσεων (αυξημένος sTfR, φυσιολογική φερριτίνη). Επιπλέον, φερριτίνη<30 μg/L (σε συνδυασμό με κορεσμό τρανσφερρίνης <16%) είναι ένας εδραιωμένος δείκτης σιδηροπενίας σε ασθενείς με φλεγμονή. Σε παρουσία φλεγμονής, το κατώτερο όριο φερριτίνης ορού που αντιστοιχεί σε φυσιολογικές αποθήκες σιδήρου είναι τα 100 μg/L, έτσι τα διαγνωστικά κριτήρια για την ΑΧΝ είναι φερριτίνη ορού ≥100 μg/L και κορεσμός τρανσφερρίνης <16%. Εάν τα επίπεδα φερριτίνης είναι ανάμεσα σε 30 και 100 μg/L, είναι πιθανός ένας συνδυασμός αληθούς ΣΠΑ και ΑΧΝ. Τέλος, η φερριτίνη ορού μπορεί να χρησιμοποιηθεί υπό τη μορφή του λόγου STfR/log ferritin, σαν ένα χρήσιμο εργαλείο αποκλεισμού ΣΠΑ, όταν είναι <119. Οι ρυθμιστές μεταβολισμού του σιδήρου, hepcidin και prohepcidin, βρίσκονται υπό αξιολόγηση, φαίνεται ότι έχουν κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη αναιμίας στις ΙΦΕΝ, αλλά είναι μάλλον ανεπαρκείς για το διαχωρισμό ΣΠΑ και ΑΧΝ. Επιπλέον, μία πληθώρα δεικτών των ερυθρών και των ΔΕΚ (εύρος κατανομής ερυθρών, ποσοστό υπόχρωμων ερυθρών, ψευδαργυρική πρωτοπορφυρίνη, μέσος όγκος ΔΕΚ, αιμοσφαιρίνη των ΔΕΚ, IRF, RSF, εύρος κατανομής των ΔΕΚ, κλπ) έχουν υποστηρικτικό ρόλο στη διάγνωση της αναιμίας των ΙΦΕΝ, βρίσκονται ακόμη υπό αξιολόγηση, ενώ κάποιοι φαίνεται ότι αντανακλούν με μεγάλη ακρίβεια διάφορους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς αναιμίας20.
Η θεραπευτική προσέγγιση της αναιμίας των ΙΦΕΝ περιλαμβάνει τη θεραπεία υποκατάστασης με σίδηρο (από του στόματος ή ενδοφλεβίως), τη χορήγηση ερυθροποιητικών παραγόντων, ενώ τελευταία φαίνεται να εξελίσσεται ο τομέας θεραπείας της ΑΧΝ. Οι ανταγωνιστές της hepcidin αναμένεται να ωφελήσουν
ασθενείς με νοσήματα υπερέκφρασης της ορμόνης αυτής, που εκδηλώνονται με εικόνα συστηματικής ΣΠΑ, σε έδαφος ΑΧΝ21.
3. Κλινικές μελέτες
Οι στόχοι των κλινικών μελετών, στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν:
1. Η καταγραφή των επιδημιολογικών, κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων, σχετικά με την αναιμία σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, που παρακολουθούνται στη Γαστρεντερολογική Κλινική του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου.
2. Η μελέτη των διαταραχών της ομοιόστασης της σιδήρου και η συσχέτισή τους με τους μηχανισμούς φλεγμονής, σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, με ιδιαίτερη έμφαση στη μελέτη του ρόλου της πρωτεΐνης hepcidin.
3. Η μελέτη των διαταραχών ερυθροποίησης σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, με έμφαση στο ρόλο συμβατικών και νέας γενιάς αιματολογικών δεικτών στη διάγνωση διαταραχών ερυθροποίησης αλλά και ομοιόστασης του σιδήρου.
4. Η μελέτη της επίδρασης θεραπευτικών παρεμβάσεων στους ανωτέρω μηχανισμούς και στις ανωτέρω παραμέτρους.
Ο σκοπός της πρώτης μελέτης22 ήταν ο προσδιορισμός των επιπέδων hepcidin και prohepcidin στον ορό ασθενών με ΙΦΕΝ, η σύγκρισή τους με υγιείς μάρτυρες (ΥΜ) και η συσχέτισή τους με εδραιωμένες παραμέτρους αξιολόγησης αναιμίας και το προφίλ φλεγμονής του κάθε ασθενούς. Στη μελέτη συμμετείχαν 100 ασθενείς με ΙΦΕΝ: 49 με Ελκώδη Κολίτιδα [ΕΚ], 51 με Νόσο Crohn [NC], μέσης ηλικίας 49 ετών, άνδρες/γυναίκες: 58/42, μέση διάρκεια νόσου 8 έτη. Οι ασθενείς συγκρίθηκαν με 102 υγιείς μάρτυρες (ΥΜ), αντίστοιχης ηλικίας. Οι συγκεντρώσεις στον ορό των hepcidin-25 και prohepcidin προσδιορίσθηκαν με χρήση εμπορικώς διαθέσιμων κιτ ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) (DRG International, Inc., New Jersey, USA). Ο επιπολασμός της αναιμίας σε αυτή την ομάδα ασθενών με ΙΦΕΝ ήταν 42% (41.2% για την ΕΚ και 42.9% για τη NC). Τα μέσα επίπεδα hepcidin ήταν σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με ΕΚ και NC, συγκριτικά με ΥΜ (P<0.0001). Τα μέσα επίπεδα prohepcidin ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, συγκριτικά με τους ΥΜ (P=0.03). Στη μονοπαραγοντική ανάλυση, υπήρχε σημαντική αρνητική συσχέτιση (r=-0.36, P=0.0003) της hepcidin ορού και θετική (r=0.65, P&llt;0.0001) της prohepcidin ορού με τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Στους ασθενείς με ΙΦΕΝ βρέθηκε επίσης σημαντική συσχέτιση της hepcidin (r=0.34, P=0.0007) και της prohepcidin (r=-0.21, P=0.04) με τα επίπεδα φερριτίνης. Η hepcidin ορού συσχετίσθηκε με την ενεργότητα της νόσου (για την ΕΚ, r=0.36, P=0.009) και τη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) (r=0.29, P=0.004). Μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση, τα επίπεδα hepcidin ορού εμφάνισαν σημαντική συσχέτιση με τη φερριτίνη (P=0.0008) και την ενεργότητα της νόσου (για την ΕΚ, P=0.004). Η μελέτη αυτή είναι η πρώτη που διερευνά ταυτόχρονα τα επίπεδα hepcidin και prohepcidin στον ορό ασθενών με ΙΦΕΝ. Τα υψηλότερα επίπεδα
hepcidin και τα χαμηλότερα prohepcidin σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, συγκριτικά με ΥΜ, υπογραμμίζουν τον καίριο ρόλο που παίζουν οι δύο αυτές ορμόνες στις ΙΦΕΝ. Η ισχυρή συσχέτισή τους (θετική για τη hepcidin και αρνητική για την prohepcidin) με την αιμοσφαιρίνη στη μονοπαραγοντική ανάλυση, υποδεικνύει ότι έχουν σημαντική συνεισφορά στη δημιουργία της αναιμίας, όμως η πολυπαραγοντική ανάλυση δείχνει ότι τα επίπεδά τους από μόνα τους φαίνονται ανεπαρκή για χρήση στο διαχωρισμό της ΣΠΑ από την ΑΧΝ. Αυτό επιτείνεται και από την απουσία συσχέτισης ανάμεσα στις hepcidin/prohepcidin και των Tsat & sTfR, οι οποίοι είναι εδραιωμένοι δείκτες για την ταξινόμηση της αναιμίας. Αντίθετα, η θετική συσχέτιση που βρήκαμε ανάμεσα στη hepcidin και στη φερριτίνη είναι μάλλον αναμενόμενη καθώς και οι δύο είναι πρωτεΐνες οξείας φάσεως και τα επίπεδά τους αυξάνονται κατά τη διάρκεια ενεργού φλεγμονώδους διαδικασίας.
Στη δεύτερη μελέτη23, στον ίδιο πληθυσμό ασθενών και ΥΜ, διερευνήθηκε η χρησιμότητα ενός συμβατικού δείκτη (RDW) και τεσσάρων δεικτών νέας γενιάς (IRF, RSF, RDWR-CV, RDWR-SD) στην αξιολόγηση της αναιμίας που συνοδεύει τις ΙΦΕΝ. Η μέτρηση των δεικτών ερυθρών και ΔΕΚ έγινε με χρήση του αιματολογικού αναλυτή Coulter LH 780 (Beckman Coulter, Inc., California, USA). 30 ασθενείς (30%) είχαν ΣΠΑ (φερριτίνη<30 μg/L & Tsat<16%), 4 ασθενείς (4%) είχαν ΑΧΝ (φερριτίνη≥100 μg/L & Tsat&llllt;16%) και 8 ασθενείς (8%) είχαν μικτή ΣΠΑ/ΑΧΝ (φερριτίνη=30-100 μg/L & Tsat<16%). Βρέθηκε σημαντική συσχέτιση του εύρους κατανομής των ερυθρών (RDW), του παράγοντα μεγέθους των ερυθρών (Red blood cell size factor, RSF) και του συντελεστή διακύμανσης του εύρους κατανομής των ΔΕΚ (Reticulocyte distribution width-coefficient of variation, RDWR-CV) με τον Tsat και τον sTfR, αλλά όχι με τα επίπεδα φερριτίνης. Οι ασθενείς με ΣΠΑ είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα RDW και RDWR-CV καθώς και σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα RSF, συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς ΣΠΑ. Οι υψηλές τιμές του RDW (ευαισθησία 93%, ειδικότητα 81%) και οι χαμηλές τιμές του RSF (ευαισθησία 83%, ειδικότητα 82%) ήταν οι καλύτεροι δείκτες για τη διάγνωση της ΣΠΑ. Υπήρχε σημαντική συσχέτιση των RDWR-CV και RDWR-SD (Standard Deviation) με την ενεργότητα της νόσου και τα επίπεδα CRP. Σχετικά με τους νέους δείκτες, αυτή είναι η πρώτη μελέτη αξιολόγησής στους σε αυτή την κατηγορία ασθενών. Φαίνεται ότι ο RDW μπορεί να προταθεί ως ένας κατάλληλος δείκτης για το διαχωρισμό μεταξύ ΣΠΑ και ΑΧΝ, σε ασθενείς με ενεργό ΙΦΕΝ. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δεν κατάφεραν να επιβεβαιώσουν την υπόθεση αυτή λόγω του μικρού αριθμού ασθενών με ΑΧΝ που συμμετείχαν σε αυτήν, που καθιστά την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων επισφαλή. Ο IRF είναι ο λόγος των ανώριμων ΔΕΚ προς το συνολικό αριθμό των ΔΕΚ. Στη μελέτη μας, ο IRF ήταν σημαντικά αυξημένος στους ασθενείς, σε σχέση με τους ΥΜ, όμως και στις δύο ομάδες ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων, βάσει του εύρους του κατασκευαστή (0.20-0.40). Το εύρημα φαίνεται λογικό, λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός της συνεχούς απώλειας αίματος σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, συχνά υποκλινικής, σαν αποτέλεσμα της χρόνιας φλεγμονής στο έντερο, οδηγώντας έτσι σε αυξημένο οδηγό σήμα για ερυθροποίηση στο μυελό των οστών, ακόμα και υπό συνθήκες χαμηλής
διαθεσιμότητας σιδήρου, λόγω μειωμένης απορρόφησής του. Φαίνεται ότι ο IRF είναι ένας δείκτης μάλλον περιορισμένης χρησιμότητας στην αξιολόγηση της αναιμίας των ΙΦΕΝ, γεγονός που επιβεβαιώθηκε και από τα αποτελέσματα της μελέτης μας, όπου δεν υπήρξε συσχέτιση του IRF με τη φερριτίνη, τον Tsat και τον sTfR, καθώς και καμία διαφορά μεταξύ ασθενών με και χωρίς ΣΠΑ. Ο RSF συνδέει τον MCV με τον MRV. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας υποστηρίζουν την υπόθεση ότι ο RSF φαίνεται να είναι μία ευαίσθητη παράμετρος πραγματικού χρόνου για την πρώιμη ανίχνευση διαταραχών των ερυθροποιητικών μηχανισμών στη λειτουργική σιδηροπενία, σε ασθενείς με ΙΦΕΝ. Στη μελέτη μας το RDWR-SD ήταν σημαντικά αυξημένο στους ασθενείς, συγκριτικά με τους ΥΜ (p<0.0001), και το RDWR-CV ήταν αυξημένο τόσο στους ασθενείς ( σε σχέση με τους ΥΜ) όσο και στους ασθενείς με ΣΠΑ (σε σχέση με εκείνους με μη-ΣΠΑ). Λαμβάνοντας υπόψη την ισχυρή αρνητική συσχέτιση του τελευταίου με τον Tsat και τη θετική συσχέτιση με τον sTfR, φαίνεται ότι ο RDWR-CV είναι ένας ευαίσθητος δείκτης διασποράς του πληθυσμού των ΔΕΚ, αντανακλώντας μία παρακολούθηση πραγματικού χρόνου της παραγωγής των ΔΕΚ, πέρα από τον εδραιωμένο αριθμό των ΔΕΚ, που φαίνεται να αντιστοιχεί περισσότερο σε μία μεμονωμένη στιγμή του κύκλου ζωής των ΔΕΚ. Επιπλέον, τόσο ο RDWR-CV, όσο και ο RDWR-SD συσχετίστηκαν καλά με την ενεργότητα της νόσου και τη CRP, ένα εύρημα πολλά υποσχόμενο στη βάση ότι οι δείκτες αυτοί θα μπορούσαν να συνδυαστούν με άλλους (που αντιστοιχούν μόνο σε σιδηροπενία), ώστε να διαχωριστεί η υπο-ομάδα των ασθενών με καθαρή ΣΠΑ (και όχι μικτή με ΑΧΝ). Συμπερασματικά, η μελέτη αυτή είναι η πρώτη που ανακοινώνει τη χρησιμότητα των δεικτών των ΔΕΚ στην αξιολόγηση της αναιμίας σε ασθενείς με ΙΦΕΝ. Ο RSF και ο RDWR, μόνοι ή σε συνδυασμό με το RDW και άλλους εδραιωμένους δείκτες αναιμίας και φλεγμονής (Tsat, sTfR, CRP), δείχνουν πολλά υποσχόμενοι σαν νέα ευαίσθητα εργαλεία, παρέχοντας στον κλινικό αρκετά δεδομένα από μία απλή και φθηνή γενική εξέταση αίματος.
Η τρίτη μελέτη24,25, επίσης στην ίδια ομάδα ασθενών και ΥΜ, αφορούσε τη διερεύνηση της χρήσης του διαλυτού υποδοχέα τρανσφερρίνης (sTfR) και του δείκτη sTfR-ferritin (sTfR-F, sTfR/log10 ferritin) στην αξιολόγηση της αναιμίας σε ασθενείς με ΙΦΕΝ. Στη μελέτη αυτή βρέθηκε ότι ασθενείς με ΣΠΑ είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα sTfR, συγκριτικά με εκείνους χωρίς ΣΠΑ (δηλ. με άλλου τύπου αναιμία ή χωρίς αναιμία). Παρομοίως, οι ασθενείς με ΣΠΑ είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα sTfR-F, συγκριτικά με εκείνους χωρίς ΣΠΑ. Επιπλέον, οι ασθενείς με ΣΠΑ είχαν σημαντικά υψηλότερους δείκτες sTfR & sTfR-F, σε σχέση με τους ασθενείς με ΑΧΝ (συμπεριλαμβανομένης της μικτής ΣΠΑ/ΑΧΝ) (P<.0001). Η ευαισθησία του υψηλού sTfR για τη διάγνωση ΣΠΑ με όριο αποκοπής 1.8 mg/L ήταν 81%, η ειδικότητα 80%, η ΘΠΑ 63% και η ΑΠΑ 91%. Παρομοίως, η ευαισθησία του υψηλού sTfR-F για τη διάγνωση της ΣΠΑ με όριο αποκοπής το 1.4 ήταν 91%, η ειδικότητα 92%, ενώ η ΘΠΑ ήταν 83% και η ΑΠΑ 96%. Δε βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ sTfR ή sTfR-F και επιπέδων CRP. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη αξιολόγησης του sTfR-F σε ασθενείς με ΙΦΕΝ. Από τη μελέτη αυτή φάνηκε ότι ο sTfR-F φαίνεται αρκετά αποτελεσματικός στην ανίχνευση και διάγνωση της ΣΠΑ, σε
ασθενείς με ΙΦΕΝ. Το ποσοστό ανίχνευσης είναι υψηλότερο από του sTfR και οπωσδήποτε υψηλότερο των άλλων υπαρχόντων δεικτών. Είναι σημαντικό να προστεθεί ότι η κλινική χρήση αυτού του δείκτη μάλλον προσθέτει στην αξία άλλων εδραιωμένων δεικτών, όπως η φερριτίνη, η τρανσφερρίνη και ο Tsat, παρά τους αναπληρώνει στη διάγνωση της ΣΠΑ. Ως εκ τούτου, ο sTfR-F μπορεί να προταθεί ως μία επιπρόσθετη παράμετρος, η οποία μπορεί να βελτιώσει τη διάγνωση της ΣΠΑ σε ασθενείς με ΙΦΕΝ.
Η τέταρτη μελέτη26 αφορούσε τον έλεγχο της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της ολικής δόσης έγχυσης δεξτρανικού σιδήρου χαμηλού ΜΒ σε ασθενείς με αναιμία σε έδαφος ΙΦΕΝ. Στη μελέτη συμμετείχαν 50 ασθενείς με ΙΦΕΝ (27 γυναίκες, 35 με NC, 15 με ΕΚ). Η [μέση τιμή±τυπική απόκλιση] της αιμοσφαιρίνης και φερριτίνης προ της έγχυσης ήταν 9.88±1.42 g/dL και 13.9±10.9 ng/ml, αντίστοιχα. Μετά από χορήγηση δοκιμαστικής δόσης 25 mg, έλαβαν δεξτρανικό σίδηρο χαμηλού μοριακού βάρους, ενδοφλέβια σε μία συνεδρία και δόση υπολογισθείσα ανάλογα με το έλλειμμα σιδήρου. Σε όλους τους ασθενείς έγινε καταγραφή κλινικών και εργαστηριακών παραμέτρων προ και 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία. 4 ασθενείς (8%) παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της δοκιμαστικής δόσης και δεν έλαβαν ολική δόση. Μόνο ένας ασθενής παρουσίασε αλλεργική αντίδραση κατά την έγχυση ολικής δόσης. Στους υπόλοιπους 45 ασθενείς, η μέση δόση σιδήρου που χορηγήθηκε ήταν 1075±269 mg. Η μέση άνοδος του αιματοκρίτη και της αιμοσφαιρίνης την εβδομάδα 4 ήταν 4.9±1.9% και 1.7±0.8 g/dL, αντίστοιχα. Αιμοποιητική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 23 από τους 45 ασθενείς (51.1%). Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής υποδηλώνουν ότι η ΕΦ χορήγηση δεξτρανικού σιδήρου χαμηλού ΜΒ μπορεί να είναι χρήσιμη στη θεραπεία της ΣΠΑ σε έδαφος ΙΦΕΝ. Η προσέγγιση αυτή είναι αποτελεσματική, απλή, καλά αποδεκτή και φιλική προς τους ασθενείς. Μία μειοψηφία ασθενών (περίπου 10%) αναπτύσσουν αλλεργικές αντιδράσεις και αποκλείονται από την έγχυση ολικής δόσης.
|
Μελέτη των μηχανισμών αναιμίας με έμφαση στις διαταραχές της ομοιόστασης του σιδήρου και της ερυθροποίησης σε ασθενείς με ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις εντερικές νόσους
