| Περίληψη |
Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) είναι μία συστηματική αυτοάνοση νόσος, με κύριο χαρακτηριστικό την παρουσία υψηλού τίτλου αυτοαντισωμάτων, τα οποία παράγονται από μακρόβια πλασματοκύτταρα. Δεδομένα από in vivo και in vitro μελέτες έχουν αναδείξει τα ενεργοποιημένα Β λεμφοκύτταρα ως κεντρική συνιστώσα της αιτιοπαθογένεσής του. Η βέλτιστη ενεργοποίηση των Β λεμφοκυττάρων προϋποθέτει συγκλίνοντα σήματα από τον υποδοχέα των Β λεμφοκυττάρων, υποδοχείς τύπου Toll καθώς και συνδιεγερτικά μόρια, ενώ μπορεί να επηρεαστεί από ανασταλτικούς υποδοχείς, όπως ο BTLA (B and T lymphocyte Attenuator), ο PD-1 (Programmed cell death protein 1) και ο PD-L1 (Programmed cell death 1 ligand 1).
Η παρούσα μελέτη αποσκοπεί στη διερεύνηση της έκφρασης και της λειτουργίας των ανασταλτικών υποδοχέων BTLA, PD-1 και PD-L1 σε Β λεμφοκύτταρα από υγιείς δότες και ασθενείς με ΣΕΛ. Η έκφραση των BTLA, PD-1 και PD-L1 εξετάστηκε με κυτταρομετρία ροής σε άωρα Β λεμφοκύτταρα (CD19+IgD+CD27-), μεταβατικά Β λεμφοκύτταρα (CD19+IgD+CD27+), Β λεμφοκύτταρα μνήμης (CD19+IgD-CD27+) και πλασματοκύτταρα (CD19+IgD-CD27hi) σε βασική κατάσταση και σε απομονωμένα CD19+ Β λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος μετά από ενεργοποίηση. Η έκφραση του συνδέτη του BTLA, HVEM (Herpes Virus Entry Mediator), εξετάστηκε επίσης σε CD4+ Τ λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος. Η ενεργοποίηση, η διαφοροποίηση και ο πολλαπλασιασμός των Β λεμφοκυττάρων, καθώς και η παραγωγή ιντερλευκίνης-6 από αυτά διερευνήθηκαν παρουσία και απουσία του HVEM. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων κατέδειξε πως υπάρχει διαφορετική έκφραση των τριών υποδοχέων στους υποπληθυσμούς των Β λεμφοκυττάρων τόσο υγιών δοτών όσο και ασθενών με ΣΕΛ. Τα επίπεδα του HVEM ήταν σημαντικά αυξημένα στα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα ασθενών με ΣΕΛ. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα των Β λεμφοκυττάρων οδήγησε σε αύξηση της έκφρασης και των τριών υποδοχέων σε Β λεμφοκύτταρα υγιών, η προσθήκη CpG ολιγοδεοξυνουκλεοτιδίων (συνδέτης υποδοχέα τύπου Toll-9) αύξησε περαιτέρω τα επίπεδα των PD-1 και PD-L1, αλλά όχι και του BTLA, ενώ η προσθήκη ιντερλευκίνης-4, ιντερλευκίνης-10 και ιντερλευκίνης-21 μείωσε τα επίπεδα του BTLA. Τέλος, η προσθήκη του συνδέτη του BTLA, HVEM, σε καλλιέργειες Β λεμφοκυττάρων μετρίασε τα επίπεδα δεικτών
10
ενεργοποίησης (CD80/CD86), ελάττωσε τη διαφοροποίησή τους σε πλασματοκύτταρα και τον πολλαπλασιασμό τους, αλλά είχε διαφορετική επίδραση στην παραγωγή ιντερλευκίνης-6 από Β λεμφοκύτταρα ασθενών με ΣΕΛ σε σχέση με υγιείς δότες. Συνοψίζοντας, τα παραπάνω ευρήματα καταδεικνύουν ένα διαφορετικό πρότυπο έκφρασης των τριών υποδοχέων, BTLA, PD-1 και PD-L1, το οποίο δύναται να παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της ενεργοποίησης και διαφοροποίησης των Β λεμφοκυττάρων. Παρεκκλίσεις στη λειτουργία και έκφραση των ανασταλτικών υποδοχέων των Β λεμφοκυττάρων θα μπορούσαν να οδηγούν σε ενίσχυση της ικανότητας τους για παραγωγή αυτοαντισωμάτων συμβάλλοντας, κατ’επέκταση, στην παθογένεια του ΣΕΛ.
|
Study of the expression and function of negative immunomodulatory receptors of B lymphocytes in healthy controls and patients with systemic lupus erythematosus
