Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Μελέτη του μηχανισμού μεταγραφικής ρύθμισης του γονιδίου της μικρής GTPAΣΗΣ ΡΗΟΒ απο το μονοπάτι του μετασχηματίζοντα Αυξητικού παράγοντα β (TGFβ-1) και ο ρόλος της στις TGFβ-1- επαγώμενες αποκρίσεις του κυττάρου  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000364493
Τίτλος Μελέτη του μηχανισμού μεταγραφικής ρύθμισης του γονιδίου της μικρής GTPAΣΗΣ ΡΗΟΒ απο το μονοπάτι του μετασχηματίζοντα Αυξητικού παράγοντα β (TGFβ-1) και ο ρόλος της στις TGFβ-1- επαγώμενες αποκρίσεις του κυττάρου
Άλλος τίτλος Mechanism of the transcriptional regulation of the small GTPASE RhoB gene and its role in TFFb-1 induced cell responces.
Συγγραφέας Βασιλάκη, Ελευθερία
Σύμβουλος διατριβής Καρδάσης, Δημήτριος
Μέλος κριτικής επιτροπής Στουρνάρας, Χρήστος
Περίληψη Οι Rho GTPάσες χαρακτηρίζονται ως υψηλά συντηρημένοι μοριακοί διακόπτες οι οποίοι εμπλέκονται σε πολλές από τις θεμελιώδεις διαδικασίες της βιολογίας του κυττάρου συμπεριλαμβανομένων της αναδιοργάνωσης του κυτταροσκελετού της ακτίνης και των μικροσωληνίσκων, του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της απόπτωσης, της μετανάστευσης των κυττάρων, της ενδοκύτωσης, της φαγοκύτωσης και της μεταγραφικής ρύθμισης. Παράλληλα με τη ρύθμιση των Rho πρωτεϊνών μέσω εναλλαγής μεταξύ των GTP-ενεργών και GDP- ανενεργών μορφών τους, σημαντικό ρόλο για την όλη συμμετοχή τους στις αποκρίσεις των κυττάρων παίζει και η ρύθμιση στο επίπεδο της μεταγραφής, η οποία καθορίζει και τα επίπεδα έκφρασής τους στο κύτταρο. Η RhoB είναι το μόνο μέλος της RhoA υποοικογένειας το οποίο υφίσταται μεταγραφική ρύθμιση η οποία φαίνεται να είναι κεφαλαιώδους σημασίας για τη λειτουργία της λόγω του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής της μέσα στο κύτταρο. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση και κατανόηση του μηχανισμού μεταγραφικής ενεργοποίησης του γονιδίου της μικρής GTPάσης RhoB από το μονοπάτι του TGFβ-1 και του ρόλου της ρύθμισης αυτής σε TGFβ-1- επαγώμενες αποκρίσεις του κυττάρου όπως η μετανάστευση, ο πολλαπλασιασμός αλλά και η διαδικασία της επιθηλιο-μεσεγχυματικής μετατροπής (ΕΜΤ) των κυττάρων. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής, ο TGFβ-1 επάγει τη γρήγορη αλλά και μακροπρόθεσμη αύξηση των επιπέδων mRNA και πρωτεΐνης της RhoB σε διάφορες κυτταρικές σειρές συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπινων κερατινοκυττάρων HaCaT, των ανθρώπινων κυττάρων ηπατοβλαστώματος HepG2, των καρκινικών κυττάρων προστάτη DU145 και PC3 και των ινοβλαστών ποντικού Swiss3T3. Διαπιστώθηκε ότι το γονίδιο της RhoB αποτελεί άμεσο μεταγραφικό στόχο του TGFβ-1 σε κύτταρα HaCaT. Η TGFβ-1-επαγώμενη μεταγραφική ρύθμιση αυτή αφορά αποκλειστικά το γονίδιο της RhoB και μεσολαβείται από την ενεργοποίηση των σηματοδοτικών μονοπατιών των Smad και MEK/ERK πρωτεϊνών. Η γρήγορη επαγωγή του MEK/ERK μονοπατιού αλλά και η επακόλουθη φωσφορυλίωση της ογκοκατασταλτικής πρωτεΐνης p53 χρειάζονται για τη στρατολόγηση της πρωτεΐνης Smad3 σε μια νέα, μη κλασική, αλληλουχία πρόσδεσης των πρωτεϊνών Smad στη 10 κοντινή περιοχή του υποκινητή του γονιδίου της RhoB. Η αλληλουχία του RhoB υποκινητή στην οποία προσδένεται η πρωτεΐνη Smad3 αλληλοεπικαλύπτεται με ένα ρυθμιστικό στοιχείο CCAAT στο οποίο προσδένεται συστασιακά ο μεταγραφικός παράγοντας Nuclear Factor Y. Η μεταλλαξιγένεση της αλληλουχίας αυτής κατέστειλε την ενεργοποίηση του RhoB υποκινητή από τους παράγοντες Smad3 και NF-Y. Μέσω αποσιώπησης της έκφρασης της πρωτεΐνης RhoB με τη χρησιμοποιήση ειδικού siRNA και καταστολής της δράσης της μέσω υπερέκφρασης της επικρατούσας ανενεργής μορφής της διαπιστώθηκε ο σημαντικός ρόλος της πρωτεΐνης RhoB στην μετανάστευση των κυττάρων HaCaT, DU145 και PC3 ως απόκριση στον TGFβ-1. Τελικά, διαλευκάνθηκε ένας επιπλέον μηχανισμός συνεργατικής δράσης μεταξύ του TGFβ-1/Smad μονοπατιού και των Rho GTPασών ο οποίος βασίζεται στη συμμετοχή της πρωτεΐνης RhoB σε μηχανισμό αυτοαναστολής του TGFβ-1/Smad μονοπατιού. Ο μηχανισμός αυτός εξηγεί την ανασταλτική δράση της RhoB στην TGFβ-1-επαγώμενη επιθηλιο-μεσεγχυματική μετατροπή (ΕΜΤ) των κυττάρων και στο σταμάτημα του κυτταρικού πολλαπλασιασμού από τον TGFβ-1. Συμπερασματικά, ο θετικός ρόλος της στην επαγωγή της μετανάστευσης των κυττάρων από τον TGFβ-1, ο αρνητικός ρόλος της σε TGFβ-1-επαγώμενες κυτταρικές λειτουργίες όπως το σταμάτημα του πολλαπλασιασμού και η επιθηλιο- μεσεγχυματική μετατροπή και φυσικά η συμμετοχή της στο μηχανισμό αρνητικής αυτορύθμισης του TGFβ-1 μονοπατιού καθιστούν την πρωτεΐνη RhoB πολύπλοκο αλλά πολλά υποσχόμενο στόχο για την επίτευξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων στον καρκίνο και ενδεχομένως και σε άλλες ασθένειες.
Φυσική περιγραφή 219 σ : πιν. ; 30 εκ.
Γλώσσα Ελληνικά
Θέμα Biochemistry
Cell growth
Epithelial -mesenchymal transition
RhoβGΤΡΑΣΗ
TGFβ
Transcriptional regulation
Βιοχημεία
Επιθήλιο- μεσεγχυματική μετατροπή
Κυτταρική ανάπτυξη
Κυτταρική μετακίνηση
Μεταγραφική Ρύθμιση
Ημερομηνία έκδοσης 2009-12-14
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Επιστημών Υγείας--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 38

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 3