| Περίληψη |
Η κολπική μαρμαρυγή είναι μια καρδιακή αρρυθμία που προσβάλλει 1 στα
10 άτομα άνω των 65 ετών. Το κύριο χαρακτηριστικό της νόσου είναι o ακανόνιστος
καρδιακός ρυθμός, που μπορεί να προκαλέσει θρόμβους στο αίμα, εγκεφαλικό
επεισόδιο και καρδιακή ανεπάρκεια. Η αιτιοπαθογένεια της κολπικής μαρμαρυγής
δεν έχει προσδιοριστεί πλήρως, ωστόσο έχει εμπλακεί η συνεχής ενεργοποίηση
των GIRK1/4 καναλιών (κανάλι καλίου εσωτερικής ανόρθωσης που ενεργοποιείται
από G-πρωτεΐνες) στα μυοκύτταρα των κόλπων της καρδιάς. Τα GIRK κανάλια είναι
σημαντικά για τη διατήρηση του δυναμικού ηρεμίας και των ανασταλτικών μετά-
συναπτικών δυναμικών στο σώμα. Ένας από τους ρυθμιστές των GIRK καναλιών
είναι η πρωτεϊνική κινάση C (PKC). Τα ισοένζυμα PKC αναφέρονται ευρέως ότι
αναστέλλουν τα κανάλια GIRK και αποτελούνται από 14 διαφορετικές ισομορφές,
που χωρίζονται σε κλασσικές, νεοφανείς και άτυπες. Σε κολπικά μυοκύτταρα
καρδιάς ασθενών με κολπική μαρμαρυγή, έχει αναφερθεί αυξημένη έκφραση της
νεοφανούς PKCε, που μπορεί να εξηγήσει την αυξημένη ενεργοποίηση των GIRK1/4
καναλιών σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.
Αυτή η μελέτη αξιολόγησε την επίδραση της νεοφανούς PKCε στα GIRK2 και
GIRK4 ομομερή και τα GIRK1/2 και GIRK1/4 ετερομερή κανάλια, όπως και την
επίδραση της νεοφανούς PKCδ στα GIRK1/2 και GIRK1/4 ετερομερή κανάλια, που
εκφράστηκαν και μελετήθηκαν σε ωοκύτταρα βατράχου Xenopus leavis και
HEK293T κύτταρα χρησιμοποιώντας ηλεκτροφυσιολογικές τεχνικές. Η μελέτη έδειξε
ότι η PKCε αναστέλλει τόσο τη βασική όσο και την επαγόμενη από ντοπαμίνη
δραστικότητα των GIRK2 ομομερών και των GIRK1/2 ετερομερών καναλιών. Η PKCδ,
επίσης, αναστέλλει τη βασική και επαγόμενη από ντοπαμίνη δραστικότητα των GIRK1/2 και GIRK1/4 καναλιών. Αντίθετα, η PKCε αυξάνει τόσο τη βασική όσο και
την επαγόμενη από ντοπαμίνη δραστικότητα των GIRK4 ομομερών και GIRK1/4
ετερομερών καναλιών. Επιπλέον, αξιολογήθηκε το HTPDQ, ένα μικρό μόριο που
δρα ως ειδικός αναστολέας των καναλιών GIRK1/4 και GIRK1/2. Η μελέτη του
μηχανισμού που οφείλεται για την αυξημένη ενεργοποίηση των GIRK καναλιών
μέσω φωσφορυλίωσης από νεοφανείς PKC, θα συμβάλει στην έρευνα για την
ανάπτυξη αλλοστερικών μικρών μορίων, που δρουν ως αναστολείς των GIRK1/4
καναλιών και εξισορροπούν την καρδιακή δραστηριότητα τους. Επίσης, η επέκταση
αυτής της μελέτης στα GIRK2 κανάλια μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη νέων
θεραπευτικών προσεγγίσεων σε ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος,
όπου και εκφράζονται κυρίως τα GIRK2 κανάλια.
|
Modulation of girk channels by protein kinase C
