| Περίληψη |
Ο καρκίνος του προστάτου αποτελεί τη δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο, στον άντρα. Η συχνότητα εμφάνισης και η θνησιμότητα από καρκίνο του προστάτου αυξάνονται ραγδαία προϊούσης της ηλικίας. Υπάρχουν πολλοί παράγοντες τόσο γενετικοί όσο και περιβαλλοντικοί που εμπλέκονται στην ανάπτυξή του χωρίς όμως ο ρόλος τους να είναι ξεκάθαρος. Επιπλέον, στον προστατικό αδένα παρόλο που η ύπαρξη καρκινικών εστιών είναι πάρα πολύ συχνή, ένας μικρός μόνο αριθμός θα οδηγήσει στη δημιουργία όγκου. Πιθανολογείται ότι αυτό οφείλεται σε διάφορους παράγοντες που δρούν τοπικά και προάγουν ή αναστέλλουν τη δημιουργία του. Πιθανό παράγοντα αποτελούν τα νευροπετίδια γενικότερα και ειδικότερα τα οπιοειδή τα οποία θα μπορούσαν να ανευρίσκονται στον προστατικό αδένα είτε μετά από παραγωγή τους τοπικά, είτε μέσω της κυκλοφορίας (πχ β-ενδορφίνη ή τροφικής προέλευσης πεπτίδια). Τα αποτελέσματα της παρούσης διατριβής παρέχουν στοιχεία για το πιθανό ρόλο των οπιοειδών στον καρκίνο του προστάτου. Πιο συγκεκριμένα βρέθηκε ότι τα οπιοειδή, αλκαλοειδή, πεπτίδια αλλά και καζομορφίνες παρουσιάζουν δράση σε καρκινικά κύτταρα προστάτου (DU-145, PC3 και LNCaP) ελαττώνοντας τον ρυθμό πολλαπλασιασμού τους. Η δράση τους αυτή στις κυτταρικές DU-145 και PC3 στις περισσότερες περιπτώσεις ήταν αναστρέψιμη παρουσία του γενικού οπιοειδούς ανταγωνιστή διπρενορφίνη, γεγονός που υποδεικνύει δράση μέσω ειδικών θέσεων δέσμευσης. Πράγματι, ανιχνεύθηκαν οπιοειδείς υποδοχείς και στις δύο κυτταρικές σειρές. Στη κυτταρική σειρά DU-145 ανιχνεύθηκαν οι μι, κ1 και κ3 υπότυποι των οπιοειδών υποδοχέων στους οποίους δεσμεύονται με υψηλή συγγένεια, ενώ στην κυτταρική σειρά PC3 οι μι και κ1 υπότυποι. Αντίθετα, στην κυτταρική σειρά LNCaP όπου η διπρενορφίνη δεν ανέστρεφε τη δράση των οπιοειδών και σε κάποιες περιπτώσεις την ενίσχυε δεν ανιχνεύθηκαν οπιοειδείς υποδοχείς. Η ανασταλτική δράση των καζομορφινών ήταν λιγότερο έντονη από αυτή των αλκαλοειδών και των άλλων πεπτιδίων που μελετήθηκαν. Με δεδομένο ότι κάθε κυτταρική σειρά επιλέγχθηκε με βάση την ανταπόκρισή της στα ανδρογόνα έτσι ώστε να αντιπροσωπεύει διαφορετικά στάδια της νόσου παρατηρούμε ότι η εμφάνιση των οπιοειδών υποδοχέων θα μπορούσε να σχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου σε ορμονοαντοχή. Η δράση όμως των οπιοειδών στα καρκινικά κύτταρα του προστάτου δεν πραγματοποιείται αποκλειστικά μέσω των οπιοειδών υποδοχέων. Στο συμπέρασμα αυτό καταλήγουμε γιατί στα κύτταρα DU-145 και PC3 η δράση τους δεν είναι πλήρως αναστρέψιμη από τη διπρενορφίνη και φυσικά γιατί στα κύτταρα LNCaP δεν ανιχνεύθηκαν οπιοειδείς υποδοχείς. Ελέχθηκε έτσι η πιθανότητα η δράση τους να πραγματοποιείται πρώτον μέσω άλλων μεμβρανικών συστημάτων υποδοχέων και δεύτερον να δρούν αλληλεπιδρώντας με άλλα συστήματα. Ανιχνεύθηκε μικρός αριθμός υποδοχέων σωματοστατίνης στα κύτταρα DU-145 και PC3, στους οποίους όμως τα οπιοειδή δεν δεσμεύονται, σε αντίθεση με τον καρκίνο του μαστού, ενώ δεν ανιχνεύθηκαν στα κύτταρα LNCaP. Στη κυτταρική σειρά LNCaP ανιχνεύθηκαν όμως α1 αδρενεργικοί υποδοχείς στους οποίους δεσμεύεται η EKC και μικρό μέρος της δράσης της διαμεσολαβείται μέσω των α1 αδρενεργικών υποδοχέων. Επιπλέον, στα κύτταρα LNCaP παρατηρήθηκε ταχεία μη γενωμική δράση των ανδρογόνων η οποία έχει ως αποτέλεσμα αύξηση της έκκρισης του PSA και η οποία πραγματοποιείται μέσω ειδικών θέσεων δέσμευσης των ανδρογόνων οι οποίες ανιχνεύθηκαν στη μεμβράνη των κυττάρων. Αποτέλεσμα της δέσμευσης της τεστοστερόνης στους μεμβρανικούς υποδοχείς είναι η αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού της ακτίνης στην οποία οφείλεται και η αύξηση στην έκκριση του PSA. Όσον αφορά τα οπιοειδή βρέθηκε ότι η EKC αναστέλλει την επαγώμενη από τα ανδρογόνα έκκριση του PSA τόσο σε σύντομα χρονικά διαστήματα πιθανώς αλληλεπιδρώντας με τον κυτταροσκελετό της ακτίνης, όσο και σε μεγάλα χρονικά διαστήματα πιθανώς ελαττώνοντας τον αριθμό των μεμβρανικών ανδρογονικών υποδοχέων. Τέλος, βρέθηκε ότι διαφορετικό τρόπο δράσης των οπιοειδών πιθανώς να αποτελεί και το σύστημα της ελεύθερης ρίζας του μονοξειδίου του αζώτου. Πράγματι, καρκινικά κύτταρα μαστού βρέθηκε ότι παράγουν ΝΟ και ότι τα οπιοειδή ανέστειλαν την παραγωγή της αλληλεπιδρώνας απευθείας με το ένζυμο υπεύθυνο για τη σύνθεση της (ΝΟS). Οι καρκινικές κυτταρικές σειρές του προστάτου βρέθηκε επίσης ότι παράγουν ΝΟ τα οπιοειδή όμως δεν επηρρεάζουν άμεσα τη δραστικότητα της NOS υποδηλώνοντας έναν διαφορετικό μηχανισμό. Παράλληλα με τα διάφορα οπιοειδή, των οποίων η δράση μελετήθηκε ταυτοποιήθηκαν και δύο νέα πεπτίδια: α) η αs1 καζομορφίνη, η οποία προέρχεται από την αλληλουχία της αs καζείνης του ανθρωπίνου γάλακτος και θα μπορούσε να απελευθερωθεί με τη δράση των πρωτεολυτικών ενζύμων. Παρουσιάζει ισχυρή οπιοειδή δράση αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των τριών καρκινικών κυτταρικών σειρών του προστάτου καθώς και καρκινικών κυττάρων μαστού. Η δράση της πραγματοποιείται κυρίως μέσω των κάππα οπιοειδών υποδοχέων στους οποίους δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια αλλά και τους μι. Αντικατάσταση του καρβοξυλικού της άκρου με αμινομάδα είχε ως αποτέλεσμα ελάττωση της δράσης της. β) Η ρεσεπτορφίνη η οποία παρουσιάζει ισχυρή ανασταλτική δράση μέσω των οπιοειδών υποδοχέων. Η ιδιαίτερη σημασία της έγκειται στο γεγονός ότι η αλληλουχία της απαντάται στο δεύτερο κοινό διαμεμβρανικό τμήμα των οπιοειδών υποδοχέων σε μια σειρά από διαφορετικά είδη οργανισμών. Πιθανή απελευθέρωση της μετά από κυτταρικό θάνατο θα μπορούσε να επάγει ένα σύστημα θετικής παλίνδρομης ρύθμισης στη δράση παραγόντων που οδηγούν σε κυτταρικό θάνατο. Συνοψίζοντας, με τα δεδομένα της παρούσης διατριβής παρουσιάζονται στοιχεία για τον πιθανό ρόλο των οπιοειδών στην αύξηση των καρκινικών προστατικών κυττάρων καθώς και στοιχεία για μία πιθανή νέα, ίσως πιο φυσιολογική, προσέγγιση στη φαρμακευτική αγωγή του καρκίνου του προστάτου.
|
Οπιοειδές σύστημα και καρκίνος του προστάτη
