| Περίληψη |
Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί μια από τις δυο συχνότερες μορφές καρκίνου που προσβάλλουν τις γυναίκες στον οικονομικά ανεπτυγμένο κόσμο. Οι κυριότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες της νόσου είναι το οικογενειακό ιστορικό, η έκθεση σε ορμόνες, η έκθεση σε ακτινοβολία, καλοήθεις υπερπλαστικές αλλοιώσεις στο μαστό, προηγούμενο ιστορικό καρκίνου του μαστού στο άτομο καθώς και η πρόσληψη αλκοόλ και ζωικών λιπών. Ο καρκίνος του μαστού παρουσιάζει υπερπλαστική πορώδη ή επιθηλιακή λοβώδη ανάπτυξη με σταδιακή εμφάνιση γενετικών αλλαγών (συμπεριλαμβανομένων αυτών στα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά γονίδια) που οδηγεί σε μονοκλωνική ανάπτυξη προοδευτικά κακοηθών κυττάρων. Η συμμετοχή συγκεκριμένων κυτταρικών γονιδίων στο καρκίνο του μαστού καθώς και η προσπάθεια αναζήτησης του επακριβούς ρόλου τους αποκτά ιδιαίτερο ενδιαφέρον λόγω της υψηλής συχνότητας της νόσου. Στην παρούσα μελέτη έγινε προσπάθεια να μελετηθούν οι γενετικοί τόποι που επηρεάζουν άμεσα την λειτουργία των ογκοκατασταλτικών γονιδίων ΑΤΜ και p53 καθώς και του ογκογονιδίου H-ras σε υλικό βιοψιών από γυναίκες με σποραδικό καρκίνο του μαστού. Το ογκοκατασταλτικό γονίδιο ΑΤΜ είναι ένα πρόσφατα κλωνοποιημένο γονίδιο. Εδράζεται στην περιοχή 11q23.1 και εμπλέκεται συχνά στην ανάπτυξη του συνδρόμου της Αταξίας Τηλαγγειεκτασίας, καθώς και στο σποραδικό καρκίνο του μαστού. Οι ετερόζυγοι φορείς του γονιδίου ΑΤΜ διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου. Βασισμένοι στα ερευνητικά ευρήματα της μελέτης αυτής, δείξαμε ότι το ποσοστό της ετεροζυγωτίας στο ΑΤΜ γονίδιο ήταν σχετικά αυξημένο στα δείγματα των γυναικών με καρκίνο του μαστού σε σχέση με τα δείγματα των φυσιολογικών γυναικών. Το γονίδιο Η-ras κωδικοποιεί την πρωτεΐνη Ρ21. Η ενεργοποίηση του συγκεκριμένου ογκογονιδίου εμπλέκεται στην καρκινογένεση του μαστού. Το Η-ras περιέχει μια πολυμορφική περιοχή στο πρώτο εσώνιο κοντά στο 5 άκρο του γονιδίου. Τα αλλήλια Ρ1, Ρ2 και Ρ3 περιέχουν αντίστοιχα 4, 2 και 3 επαναλήψεις ενός συγκεκριμένου εξανουκλεοτιδίου στην περιοχή αυτή. Επίσης, το Η-ras φέρει περιοχή mini satellite DNA, τη VTR, περίπου 1000 βάσεις μετά το τέλος του γονιδίου, που εμφανίζει ανισορροπία σύνδεσης (linkage disequilibrium) με την προηγούμενη περιοχή. Στα συγκεκριμένα δείγματα μελετήθηκε η παρουσία των διαφόρων αλληλίων και διαπιστώθηκε διαφορά στην κατανομή τους ανάμεσα στα καρκινικά και τα φυσιολογικά δείγματα. Η ομοζυγωτία του Ρ1 ήταν το κυρίαρχο γεγονός στις γυναίκες με καρκίνο του μαστού και το αλλήλιο Ρ1 ήταν επίσης το συχνότερο. Στην παρούσα μελέτη ερευνήθηκε και η παρουσία γενετικής αστάθειας στην περιοχή VTR του γονιδίου H-ras σε ζεύγη δειγμάτων φυσιολογικού και καρκινικού ιστού από νεοπλασία μαστού. Η περιοχή VTR εντοπίζεται περίπου 1000 νουκλεοτιδικές βάσεις μετά από τη θέση πολυαδενυλίωσης και προκύπτει από την επανάληψη μιας αλληλουχίας 28 βάσεων. Η αλληλουχία αυτή επαναλαμβάνεται 30 ως 100 φορές. Εμφανίστηκε αστάθεια στον αριθμό επαναλήψεων του πυρήνα επανάληψης σε μικρό ποσοστό ενώ δεν εμφανίστηκε φαινόμενο απώλειας ετεροζυγωτίας. Το ογκοκατασταλτικό γονίδιο της p53 παρουσιάζει πολυμορφισμό στο αμινοξύ 72 της πρωτεΐνης Ρ53, όπου εμφανίζεται είτε το αμινοξύ της προλίνης είτε το αμινοξύ της αργινίνης. Η ομοζυγωτία της αργινίνης θεωρείται πιθανός προδιαθεσικός παράγοντας σε διάφορες μορφές καρκίνου. Ο γονότυπος της p53 προσδιορίστηκε στα δείγματα καρκίνου του μαστού καθώς και σε φυσιολογικά δείγματα. Ταυτόχρονα έγινε προσπάθεια ανίχνευσης των συσχετίσεων μεταξύ των κλινικοπαθολογικών παραμέτρων των ασθενών και της γενετικής σύστασης του κωδικονίου 72 της πρωτεΐνης Ρ53. Από την παρούσα μελέτη προκύπτει ότι η ομοζυγωτία της αργινίνης στα καρκινικά δείγματα απαντάται με σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, ενώ όλα τα αποτελέσματα επεξεργάστηκαν στατιστικά για πιθανές συσχετίσεις μεταξύ τους. Η ταυτόχρονη ανίχνευση γενετικών αλλοιώσεων σε αυτούς τους γενετικούς τόπους, αποτελεί πιθανώς ένα σημαντικό βήμα για την δημιουργία μέρους των καρκίνων αυτών, ενώ δεν αποκλείεται η αλληλεπίδραση και η συνεργιστική δράση με άλλους παράγοντες.
|
Μελέτη γενετικών τόπων υπεύθυνων για τη λειτουργία των γονιδίων H-ras, p53 και ATM στον καρκίνο του μαστού
