| Περίληψη |
Υπάρχοντα δεδομένα: Η αγγειογένεση, δηλαδή ο σχηματισμός νέων αγγείων από
προϋπάρχοντα, είναι προσαρμοστικός μηχανισμός του οργανισμού και ρυθμίζεται από
μία λεπτή ισορροπία προ- και αντι-αγγειογενετικών παραγόντων. Στους συμπαγείς
όγκους, η ισορροπία αυτή καταργείται με υπερίσχυση των προ-αγγειογενετικών σημάτων
που βοηθούν στην ανάπτυξη και εξάπλωσή τους. Τα Hodgkin και Μη Hodgkin
λεμφώματα είναι κακοήθειες του λεμφικού ιστού, με ιδιαίτερα βιολογικά και
ανοσολογικά χαρακτηριστικά, των οποίων ο βαθμός εξάρτησης από την αγγειογένεση
είναι άγνωστος.
Σκοπός μελέτης: Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν να μελετήσει το ρόλο της
αγγειογένεσης στα Hodgkin και στα Β Μη Hodgkin λεμφώματα. Μετρήθηκε η ιστική ή
περιφερική έκφραση δραστικών μορίων και υποδοχέων κύριων αγγειογενετικών οδών
και η πυκνότητα των μικροαγγείων σε παθολογικούς λεμφαδένες. Εξετάστηκε η σχέση
της αγγειογένεσης με την πολλαπλασιαστική ικανότητα των κακοήθων κυττάρων και την
περιφερική έκφραση κυτοκινών αντιπροσωπευτικών της φλεγμονώδους και
ανοσολογικής αντίδρασης του οργανισμού.
Υλικά & Μέθοδοι: Στο προοπτικό σκέλος της μελέτης έγινε συλλογή ορών από 60
νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με Hodgkin λέμφωμα. Προσδιορίστηκαν με την τεχνική της
ενζυμικής ανοσοαπορρόφησης (ELISA) τα μόρια: VEGF (vascular endothelial growth
factor), υποδοχέως VEGF R2, HGF (hepatocyte growth factor), bFGF (basic fibroblast
growth factor), angiogenin, angiopoietin-2, MMP-2 (metalloproteinase-2), IL-8, TNFα,
IL-6, IL-10 και IL-12. Επιπλέον, έγινε συλλογή ορών από 49 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς
με Μη Hodgkin λέμφωμα και προσδιορισμός των VEGF, angiogenin, IL-8, IL-6, IL-2
και IL-16. Τα ίδια μόρια μετρήθηκαν σε υποομάδα των ασθενών μετά το τέλος
συμβατικής θεραπείας και σε υγιείς μάρτυρες.
Στο αναδρομικό σκέλος της μελέτης μετρήθηκε με τη μέθοδο της ανοσοϊστοχημείας η
πυκνότητα των μικροαγγείων (με το αντίσωμα CD31) και της έκφρασης των VEGF,
PDGFRα (platelet derived growth factor receptor α), HIF-1α (hypoxia inducible factor
1α), Ki-67 και p53 σε 65 λεμφαδένες Hodgkin.
Αποτελέσματα: Στο Hodgkin λέμφωμα υπάρχει αυξημένη περιφερική έκφραση των
αγγειογενετικών μορίων HGF, VEGF και IL-8 σε σχέση με τους υγιείς, η οποία
μειώνεται μετά από επιτυχή θεραπεία. Υψηλή συγκέντρωση των HGF και IL-8
σχετίζεται με προχωρημένα στάδια της νόσου. Προγνωστική αξία φαίνεται να έχει ο
HGF: τιμή ορού κάτω από 2306 pg/ml σχετίζεται με μεγαλύτερη πιθανότητα πλήρους
ανταπόκρισης στη θεραπεία. Τα επίπεδα της IL-6 σχετίζονται με τα επίπεδα HGF και
VEGF. Η ανοσιακή απάντηση χαρακτηρίζεται από επικράτηση της IL-10 (απάντηση
τύπου Th2).
Η ανοσοϊστοχημική έκφραση των VEGF και p53 στα αντιδραστικά κύτταρα του
Hodgkin λεμφώματος αυξάνει στα αρχικά στάδια της νόσου. Σε σχεδόν όλες τις
περιπτώσεις τα νεοπλασματικά κύτταρα εμφανίζουν έντονη χρώση του PDGFRα και στις
μισές περιπτώσεις ασθενή χρώση του HIF-1α. Η πυκνότητα των μικροαγγείων στους
Hodgkin λεμφαδένες δεν είναι αυξημένη σε σύγκριση με φυσιολογικούς λεμφαδένες
αλλά συμβαδίζει με το ποσοστό των Ki-67 θετικών αντιδραστικών κυττάρων.
Τα Β Μη Hodgkin λεμφώματα χαρακτηρίζονται από αυξημένα επίπεδα των
αγγειογενετικών μορίων VEGF και IL-8 στην περιφέρεια, ενώ η angiogenin βρίσκεται σε
φυσιολογικά επίπεδα. Η φλεγμονώδης αντίδραση συνίσταται σε αύξηση της IL-6. Η
ανοσιακή απάντηση χαρακτηρίζεται από αύξηση της IL-2 (Th1 απάντηση).
Συμπεράσματα: 1. Στο Hodgkin λεμφαδένα υπάρχει αυξημένη ιστολογική έκφραση
αγγειογενετικών παραγόντων. 2. Αυξημένη έκφραση των παραγόντων αυτών υπάρχει και
στον ορό Hodgkin και Μη Hodgkin ασθενών. 3. Η απελευθέρωση στην περιφέρεια
αγγειογενετικών παραγόντων συμβαδίζει στενά με την απελευθέρωση φλεγμονωδών
κυτοκινών υποστηρίζοντας τη συμμετοχή της φλεγμονώδους απάντησης ως μηχανισμού
ενίσχυσης των αγγειογενετικών σημάτων. 4. Οι διαφορετικές επικρατούσες
αγγειογενετικές οδοί μεταξύ Hodgkin και Μη Hodgkin πιθανώς επηρεάζονται από την
ανοσολογική απάντηση του οργανισμού σε κάθε λέμφωμα. Αυτό υποστηρίζει η διαφορά
του ανοσολογικού προφίλ που επέδειξε κάθε λέμφωμα με επικράτηση απάντησης τύπου
Τh2 στα Hodgkin και Τh1 στα Μη Hodgkin. 5. Η πυκνότητα των μικροαγγείων στους
Hodgkin λεμφαδένες δεν είναι μεγαλύτερη απ’ότι των φυσιολογικών, υποδηλώνοντας
επιπρόσθετους ρόλους (πέρα από την αγγειογένεση) για τα αγγειογενετικά μόρια που
εκφράζονται στα νεοπλασματικά κύτταρα. Τέτοιοι ρόλοι ενδεχομένως είναι η θετική
ενίσχυση της λεμφαγγειογένεσης, της φλεγμονώδους αντίδρασης και της
ανοσοκαταστολής στα Hodgkin λεμφώματα. 6. Η συσχέτιση της μικροαγγείωσης με το
Ki-67 των αντιδραστικών κυττάρων υποδεικνύει τροφικό ρόλο της αγγειογένεσης
περισσότερο για τα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα του μικροπεριβάλλοντος παρά για την
ανάπτυξη του κακοήθους κλώνου. 7. Φάνηκε ότι οι προεξάρχουσες αγγειογενετικές οδοί
στο Hodgkin λέμφωμα είναι αυτές των HGF και PDGF, γεγονός που ενδέχεται να
αξιοποιηθεί μελλοντικά στην επιλογή εξειδικευμένης αντιαγγειογενετικής θεραπείας.
|
Μελέτη της αγγειογένεσης σε λεμφώματα
