| Περίληψη |
Οι νευροτροφίνες είναι μία οικογένεια αυξητικών παραγόντων στις οποίες συμπεριλαμβάνονται οι NGF, BDNF, NT3, ΝΤ4 και προωθούν την επιβίωση, την ανάπτυξη αλλά και την απόπτωση των νευρώνων. Αυτοί οι αυξητικοί παράγοντες διεκπεραιώνουν τις λειτουργίες τους, μέσω ειδικών διαμεμβρανικών υποδοχέων στους οποίους προσδένονται. Οι δύο κύριες κατηγορίες υποδοχέων νευροτροφινών είναι ο p75NTR και οι TRK υποδοχείς, οι οποίοι διακρίνονται σε TRKA, TRKB, TRKC. Κάθε TRK υποδοχέας έχει ειδικές θέσεις πρόσδεσης για τα διαφορετικά μέλη νευροτροφινών, δηλαδή, ο NGF προσδένεται στον TRKA, οι BDNF και NT4 στον TRKB και ο NT3 στον TRKC. Μετά την πρόσδεση των νευροτροφινών στους TRK υποδοχείς, οι υποδοχείς διμερίζονται ενεργοποιώντας στη συνέχεια σηματοδοτικά μονοπάτια, κι οδηγώντας τελικά στην επιβίωση ή τη διαφοροποίηση του κυττάρου. Κατά τη νευροεκφυλιστική νόσο Αλτσχάιμερ (Alzheimer’s Disease), στον εγκέφαλο παρατηρούνται απόπτωση νευρικών κυττάρων κι απώλεια συναπτικών συνδέσεων στο φλοιό. Από προηγούμενες μελέτες έχει παρατηρηθεί πως σε έναν εκφυλισμένο εγκέφαλο η παραγωγή νευροτροφινών είναι μειωμένη, αφήνοντας τα νευρικά κύτταρα απροστάτευτα από αποπτωτικές διαδικασίες. Η διατήρηση επομένως των επιπέδων των νευροτροφινών και η νευροπροστατευτική τους δράση έναντι της κυτταρικής απόπτωσης, τις καθιστούν σημαντικό θεραπευτικό στόχο για τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Παρ΄ όλα αυτά, οι νευροτροφίνες δεν είναι ικανές να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και έχουν ασταθή φαρμακοκινητική, αδυνατώντας έτσι να χρησιμοποιηθούν ως θεραπευτικά σχήματα. Για αυτούς τους λόγους στη συγκεκριμένη μελέτη θα ελεγχθεί ένας νέος συνθετικός αγωνιστής, ειδικός και εκλεκτικός για τον TRKB υποδοχέα νευροτροφινών, ο ΕΝΤ-Α061. Ο αγωνιστής αυτός έχει αποδειχθεί πως έχει νευροπροστατευτικές και νευροαναγεννητικές ιδιότητες σε καλλιέργειες πρωτογενών νευρικών κυττάρων. Η δομή του ENT-A061 είναι βασισμένη σε αυτήν του BNN27, μίας συνθετικής μικρονευροτροφίνης, που είναι παράγωγο του νευροστεροειδούς Διϋδροεπιανδροστερόνη, διαπερνάει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και είναι ειδική για τους νευροτροφικούς υποδοχείς που προσδένεται. Στη συγκεκριμένη μελέτη θα εξεταστούν οι ιδιότητες του αγωνιστή ΕΝΤ-Α061, μέσω των επιδράσεών του σε αρσενικούς ετεροζυγώτες μύες γονότυπου 5xFAD και σε αρσενικούς μύες αγρίου τύπου. Οι μύες 5xFAD εκφράζουν γονίδια του ανθρώπου (π.χ. APP) με ένα σύνολο από πέντε μεταλλάξεις που έχουν συσχετιστεί με τη νόσο Αλτσχάιμερ και εμφανίζουν φαινότυπούς της, όπως απώλεια νευρώνων και συσσώρευση πλακών αμυλοειδούς. Μύες και από τις δύο διαφορετικές κατηγορίες γονότυπου, 5xFAD και αγρίου τύπου, θα υποβληθούν στη χορήγηση του αγωνιστή ΕΝΤ-Α061 αλλά και placebo, δημιουργώντας έτσι τέσσερις διαφορετικές ομάδες. Όλα τα ζώα θα υποβληθούν σε συμπεριφορικά πειράματα μνήμης. Με το πέρας αυτών των πειραμάτων, θα απομονωθούν οι εγκέφαλοι των ζώων για ιστολογικές και βιοχημικές αναλύσεις.
|
In vivo study of synthetic neurotrophin analogs in the 5xFAD animal model of Alzheimers disease
