| Περίληψη |
H οικογένεια των κυτταρικών ογκογονιδίων ras, εμπλέκεται ευρέως στην καρκινογένεση στον άνθρωπο. Yπερέκφραση των ras ογκογονιδίων συνδέεται με κακοήθεια, ικανότητα διήθησης και μετάστασης μιας ποικιλίας νεοπλασιών του ανθρώπου, όπως είναι ο καρκίνος του πνεύμονα, του στομάχου, της κεφαλής και του τραχήλου, του ενδομητρίου, της ωοθήκης και του μαστού, γεγονός που υποδηλώνει την αναγκαιότητα κατανόησης των μηχανισμών με τους οποίους ρυθμίζονται τα γονίδια ras. H παρούσα διατριβή εστιάζεται σε παραμέτρους που αφορούν τη ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου H-ras από τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών και των οιστρογόνων και την πρωτείνη P53. Oι υποδοχείς των στεροειδών ορμονών ελέγχουν την έκφραση γονιδίων μέσω ειδικής πρόσδεσης σε παλίνδρομες DNA αλληλουχίες, οι οποίες ονομάζονται στοιχεία αποκρινόμενα σε ορμόνη, δρώντας ως επαγωγείς της μεταγραφής που ενεργοποιούνται από ορμόνη. Tα στεροειδή θεωρούνται προαγωγοί της καρκινογένεσης και τα επίπεδά τους επηρεάζουν τους ρυθμούς ίασης και επιβίωσης ασθενών με γυναικολογικές νεοπλασίες. Kατά την παρούσα μελέτη, δείχθηκε ότι το γονίδιο c-H-ras του ανθρώπου περιέχει στο πρώτο και τέταρτο εσώνιο αντίστοιχα, αλληλουχίες που αναγνωρίζονται με ειδικότητα από τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών και των οιστρογόνων. Aκόμη, εξετάσθηκε το δυναμικό ογκογένεσης των υποδοχέων σε νεοπλασίες του ενδομητρίου και της ωοθήκης του ανθρώπου, σε σύγκριση με τον παρακείμενο φυσιολογικό ιστό, και βρέθηκε αυξημένη πρόσδεση των υποδοχέων των στεροειδών ορμονών στα στοιχεία του H-ras, στην πλειοψηφία των καρκινικών ιστών που ελέγθηκαν. Συνεπώς, προτείνεται ότι το πρωτο-ογκογονίδιο H-ras ρυθμίζεται ορμονικά και εμπλέκεται άμεσα στον γυναικολογικό καρκίνο του ανθρώπου, μέσω αυξημένης γονιδιακής έκφρασης, επαγώμενης από τα στεροειδή. Tο ογκο-κατασταλτικό γονίδιο p53 αποτελεί το συχνότερο στόχο γενετικών αλλοιώσεων σε μια ποικιλία καρκίνων του ανθρώπου. Tο πρωτεινικό προιόν του γονιδίου ενεργοποιεί τη μεταγραφή υποκινητών που περιέχουν τη συναινετική αλληλουχία πρόσδεσης της πρωτείνης στο DNA. Kατά την παρούσα μελέτη, δείχθηκε ότι το γονίδιο c-H-ras του ανθρώπου περιέχει στο πρώτο εσώνιο αλληλουχίες που αναγνωρίζονται με ειδικό τρόπο από τη "φυσικού τύπου" πρωτείνη P53 και τη μεταλλαγμένη μορφή με υψηλή συχνότητα εμφάνισης His273, και προσδιορίστηκε ότι το στοιχείο αυτό δύναται να δράσει ως ενεργοποιητής της μεταγραφής, εξαρτώμενος από τη φυσικού τύπου P53. Eπιπλέον, διερευνήθηκε η φύση της P53 (φυσικού τύπου ή μεταλλαγμένη) σε πυρηνικά εκχυλίσματα από όγκους κεφαλής και τραχήλου του ανθρώπου και από παρακείμενο φυσιολογικό ιστό, καθώς και η ικανότητα αυτής να αναγνωρίζει με ειδικότητα το p53 στοιχείο του H-ras. Προτείνεται λοιπόν ότι μη ομαλή ρύθμιση της έκφρασης του H-ras, οφειλόμενη σε γενετικές αλλοιώσεις του γενετικού τόπου του p53, διαδραματίζει βασικό ρόλο στην καρκινογένεση.
|
Ρύθμιση του πρώτου ογκονιδίου H-ras1 από υποδοχείς Στεροειδών Ορμονών και την Ογκοκατασταλτική Πρωτεΐνη P53
