| Περίληψη |
Ο μύκητας Aspergillus fumigatus είναι ένας σαπροφυτικός οργανισμός, ο οποίος ανήκει στην
οικογένεια Ascomycetes των νηματοειδών μυκήτων (μούχλες) και συμβάλλει στην αποσύνθεση της
νεκρής οργανικής ύλης με σκοπό τη σωστή λειτουργία των κύκλων άνθρακα και αζώτου. Το
συγκεκριμένο είδος μύκητα εντοπίζεται παντού στη φύση και παράγει χιλιάδες κονίδια (σπόρια), τα
οποία, λόγω του μικρού τους μεγέθους (διάμετρος 2-3 μm), εξαπλώνονται μέσω του αέρα σε μεγάλες
αποστάσεις συμμετέχοντας, έτσι, στην αποικοδόμηση της οργανικής ύλης.
Όλοι οι άνθρωποι εισπνέουν, σε καθημερινή βάση, εκατοντάδες κονίδια του A. fumigatus, τα οποία,
όμως, εξολοθρεύονται επιτυχώς από τα μακροφάγα των πνευμόνων. Ωστόσο, σε σοβαρά
ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με ποιοτικές ή ποσοτικές διαταραχές στα φαγοκύτταρα, ο A.
fumigatus έχει την ικανότητα να αποφεύγει τη θανάτωσή του από τα φαγοκύτταρα (μακροφάγα και
ουδετερόφιλα), να εκβλαστάνει σε μακρές νηματώδεις μορφές (υφές), οι οποίες εισβάλλουν στον
πνευμονικό ιστό και προκαλούν, απειλητικές για τη ζωή, ασθένειες. Οι διηθητικές μυκητιακές
λοιμώξεις που προκαλούνται από τον Ασπέργιλλο έχουν συνδεθεί με μεγάλο ποσοστό θνησιμότητας
(40-50%) παρά την κατάλληλη αντιμυκητιακή θεραπεία. Για τον λόγο αυτό, υπάρχει ανάγκη για
κατανόηση των μηχανισμών παθογένεσης των διηθητικών μυκητιάσεων με σκοπό την ανάπτυξη νέων
θεραπειών και την αποκατάσταση της υποκείμενης ανοσοανεπάρκειας.
Στη συγκεκριμένη μεταπτυχιακή εργασία, εστιάζουμε σε ένα από τα σημαντικότερα μονοπάτια που
εμπλέκεται στη θανάτωση του Aspergillus fumigatus, τη σχετιζόμενη με την LC3 φαγοκυττάρωση
(LC3-associated phagocytosis, LAP), το οποίο αποτελεί ένα ειδικό μονοπάτι αυτοφαγίας που
ενεργοποιείται κατά την φαγοκυττάρωση των κονιδίων του A. fumigatus και στοχεύει στην
εξουδετέρωσή του. Πιο συγκεκριμένα, επισημαίνουμε σημαντικές διαφορές στην ενεργοποίηση του
LAP μονοπατιού από ζωντανά κονίδια του A. fumigatus βάσει των διαφορετικών συστατικών του
κυτταρικού του τοιχώματος, εστιάζοντας στο ρόλο της αποικοδόμησης της μελανίνης και της
απομάκρυνσής της από το κυτταρικό τοίχωμα του μύκητα κατά τη διάρκεια της φαγοκυττάρωσης.
Συγκεκριμένα, προηγούμενες μελέτες στις οποίες χρησιμοποίηθηκαν μεταλλάξεις του A. fumigatus
από τις οποίες η μελανίνη απουσιάζει, έδειξαν ότι το μόριο της μελανίνης έχει την ικανότητα να
αναστέλλει ειδικά το LAP ενισχύοντας με αυτόν τον τρόπο την μολυσματικότητά του. Σε αντίθεση με
τα ευρύματα αυτά, η εργασία αυτή προτείνει τη δράση του/των προϊόντος/προϊόντων αποικοδόμησης
της μελανίνης ως vita-PAMP(s) κατά τη διάρκεια μόλυνσης των μακροφάγων με ζωντανό στέλεχος
του μύκητα. Επιπλέον, προκειμένου να μελετήσουμε τον φαινότυπο αυτό σε πρωτογενή μονοκύτταρα
5
υγιών ατόμων και ασθενών με διηθητική ασπεργίλλωση, αναπτύξαμε και εξετάσαμε μια δοκιμασία
κρυοσυντήρησης σε υγιή ανθρώπινα μονοπυρηνικά κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMCs), η οποία
επιτρέπει την αξιολόγηση της βιογένεσης των φαγοσωμάτων και του LAP μονοπατιού.
|
Exploring the mechanisms of LAP pathway activation by Aspergillus fumigatus
