Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Ρόλος των νευροπεπτιδίων στη ρύθμιση της απόπτωσης  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου uch.med.phd//2002dermitzaki
Τίτλος Ρόλος των νευροπεπτιδίων στη ρύθμιση της απόπτωσης
Συγγραφέας Δερμιτζάκη, Ειρήνη Γ
Περίληψη Απόπτωση είναι η διαδικασία ενεργοποίησης μηχανισμών προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου η οποία προϋπάρχει κωδικοποιημένη σε όλα τα κύτταρα. Η απόπτωση κατέχει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και στη διατήρηση της ομοιόστασης του οργανισμού. Αντίθετα, η απορρύθμιση της απόπτωσης συνεισφέρει στη δημιουργία ασθενειών. Για παράδειγμα τα κύτταρα που δεν καταφέρνουν να ενεργοποιήσουν τη διαδικασία της απόπτωσης, υφίσταται μεταλλάξεις που οδηγούν σε προκαρκινικά στάδια. Έτσι φαίνεται ότι η σωστή ρύθμιση του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου είναι απαραίτητη για την ομαλή λειτουργία του οργανισμού. Η προσαρμογή του επινεφριδιακού αδένα στις απαιτήσεις του οργανισμού, ρυθμίζεται από την απόπτωση. Ο επινεφριδιακός αδένας είναι ένα όργανο που υφίσταται δυναμικές κατασκευαστικές αλλαγές σε φυσιολογικές και παθολογικές συνθήκες. Αυτές οι δυναμικές αλλαγές συνοδεύονται από ενεργοποίηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και του κυτταρικού θανάτου από παρακρινικά ή ενδοκυττάρια σήματα. Είναι φανερό ότι η ρύθμιση της ισορροπίας ανάμεσα στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τον κυτταρικό θάνατο, είναι απαραίτητη για την σωστή λειτουργία και τη διατήρηση της ακεραιότητας του οργάνου. Τα επινεφρίδια είναι αδένας που κατέχει κεντρική θέση στον άξονα του stress. Έτσι, δέχεται την επίδραση νευροπεπτιδίων που παράγονται από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Ακόμα, ο μυελός των επινεφριδίων παράγει πολλά νευροπεπτίδια περιλαμβανομένων των CRH και οπιοειδών που είναι πιθανόν να δρουν αυτοκρινικά ή παρακρινικά στον ίδιο αδένα ή σε άλλους ιστούς. Είναι ενδιαφέρον ότι οι όγκοι που προέρχονται από το μυελό των επινεφριδίων, τα φαιοχρωμοκυττώματα, παράγουν νευροπεπτίδια και μάλιστα σε μεγαλύτερες ποσότητες από τον φυσιολογικό ιστό. Έχει δειχθεί ότι τα νευροπεπτίδια που παράγονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα, ενεργοποιούν την απόπτωση σε νευρώνες σε καταστάσεις stress. Είναι πιθανό τα νευροπεπτίδια που παράγονται από τα επινεφρίδια σε φυσιολογικές ή παθολογικές καταστάσεις να ρυθμίζουν την απόπτωση στον αδένα. Πράγματι, από τα αποτελέσματά μας φαίνεται ότι τα νευροπεπτίδια επηρρεάζουν την απόπτωση των φαιοχρωμοκυττωμάτων. Στην παρούσα μελέτη δείξαμε επίσης, ότι τα νεοπλασματικά χρωμιόφυλλα κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων εκφράζουν μια σειρά από αντι-αποπτωτικές και προ-αποπτωτικές πρωτεΐνες. Έτσι, η ρύθμιση της απόπτωσης απο εξωγενείς ή ενδογενείς παράγοντες, μπορεί να αναχθεί στη ρύθμιση της ισορροπίας μεταξύ των αντι-αποπτωτικών και προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών οι οποίες υπάρχουν στα φυσιολογικά και νεοπλασματικά κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων. Από τα αποτελέσματά μας φαίνεται ότι τα νευροπεπτίδια επηρρεάζουν την απόπτωση των φαιοχρωμοκυττωμάτων ρυθμίζοντας την αναλογία των αντι-αποπτωτικών και προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών και τη φωσφορυλίωση πρωτεϊνικών κινασών. Στο πρώτο μέρος της διατριβής μελετήθηκε η επίδραση των ενδογενών οπιοειδών πεπτιδίων στην απόπτωση. Συγκεκριμένα, τα οπιοειδή μεταβάλλουν την στοιχειομετρική αναλογία των πρωτεϊνών Bcl-2, με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του αντι-αποπτωτικού μηχανισμού στα νεοπλασματικά κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων. Πράγματι, τα οπιοειδή ενεργοποιούν τον αντι-αποπτωτικό μηχανισμό μειώνοντας την πρωτεΐνη Bak. Είναι πιθανό, η δράση των οπιοειδών να είναι μέρος ενός φυσιολογικού παρακρινικού μηχανισμού με τον οποίο ο οργανισμός αναστέλλει την ενεργοποίηση των αποπτωτικών μηχανισμών σε περιόδους διακύμανσης της κανονικής εισροής τροφικών παραγόντων. Στο δεύτερο μέρος της διατριβής μελετήθηκε η επίδραση των νευροπεπτιδίων της οικογένειας του CRH στον αποπτωτικό μηχανισμό του μυελού των επινεφριδίων. Φαίνεται ότι η παρουσία του CRH στα επινεφρίδια έχει ιδιαίτερη σημασία στην ανάπτυξη και λειτουργία του αδένα. Η παραγωγή του CRH στα επινεφρίδια κυρίως από κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων αναπαράγει τοπικά τον υποθάλαμο-υπόφυσο-επινεφριδιακό άξονα. Το CRH δρα στα επινεφρίδια ενεργοποιώντας και τοπικά το συμπαθητικό σύστημα σε καταστάσεις stress, είτε διεγείροντας την έκκριση κατεχολαμινών και οπιοειδών από το μυελό των επινεφριδίων, είτε ρυθμίζοντας την παραγωγή επινεφριδιακών στεροειδών από τον φλοιό των επινεφριδίων. Πρέπει να αναφερθεί εδώ ότι το CRH ενεργοποιεί το συμπαθητικό σύστημα και κεντρικά αυξάνοντας την παραγωγή νορεπινεφρίνης. Τα δεδομένα μας υποδεικνύουν ότι το CRH έχει και άλλες δράσεις στα επινεφρίδια. Πράγματι, το CRH καταστέλλει το ρυθμό πολλαπλασιασμού των νεοπλασματικών κυττάρων του μυελού των επινεφριδίων ενεργοποιώντας τη διαδικασία της απόπτωσης. Το CRH φαίνεται ότι ενεργοποιεί τους μηχανισμούς της απόπτωσης στο νεοπλασματικό μυελό των επινεφριδίων (φαιοχρωμοκυττώματα). Ο μηχανισμός δράσης του CRH στην ενεργοποίηση της απόπτωσης στα νεοπλασματικά κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων περιλαμβάνει την πρόσδεσή του στον υποδοχέα CRH-R1 και τη φωσφορυλίωση των MAP κινασών. Το CRH ενεργοποιεί την p38 MAP κινάση και τις ERK1/ERK2 MAP κινάσες. Η ενεργοποίηση της p38 MAP κινάσης είναι απαραίτητη για την αύξηση της προ-αποπτωτικής πρωτεΐνης Fas ligand και ακολούθως της απόπτωσης στα νεοπλασματικά κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων. Αντίθετα, η ενεργοποίηση των ERK1/ERK2 MAP κινασών από το CRH, είναι πιθανόν να συμμετέχει στη ρύθμιση άλλων μονοπατιών στα κύτταρα χρωμαφίνης, όπως τη ρύθμιση της παραγωγής ή της έκκρισης (κατεχολαμίνες, οπιοειδή πεπτίδια) είτε να λαμβάνει χώρα με ενεργοποίηση του υποδοχέα CRH-R2. Επίσης, είναι πιθανό ότι το CRH αυξάνει την έκφραση της πρωτεΐνης Fas ligand στα κύτταρα χρωμαφίνης για να επηρεάσει την αναδιοργάνωση του φλοιού των επινεφριδίων, βοηθώντας έτσι στη ρύθμιση της αποπτωτικής διαδικασίας του αδένα. Συμπερασματικά, φαίνεται ότι το CRH ενεργοποιεί τη διαδικασία απόπτωσης στα φαιοχρωμοκυττώματα, ενεργοποιώντας την p38 MAP κινάση που με τη σειρά της αυξάνει την παραγωγή της πρωτεΐνης Fas ligand η οποία ενεργοποιεί τον υποδοχέα Fas, την FADD και τελικά τον καταράκτη των κασπασών.
Ημερομηνία έκδοσης 2002-07-01
Ημερομηνία διάθεσης 2003-02-19
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Επιστημών Υγείας--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 205

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 12