| Περίληψη |
Ο ανθρώπινος κυτταρομεγαλοϊός (HCMV, HHV5), είναι ένας διπλής έλικας DNA β-ερπητοϊός, που μολύνει 50–90% του γενικού πληθυσμού. Η HCMV μόλυνση έχει σοβαρές επιπτώσεις και θνησιμότητα σε δέκτες μοσχεύματος οργάνων, ανοσοκατεσταλμένα άτομα και νεογνά (εκ γενετής CMV, cCMV). Εδώ, διερευνάται, η επιγενετική ρύθμιση της λανθάνουσας φάσης του HCMV. Έναυσμα της παρούσας εργασίας ήταν τα ευρήματα ενός paper που δημοσιεύθηκε από Sourvinos et al.,2014(226), που απέδειξε ότι η μεταγραφή των immediate early γονιδίων και η HCMV μόλυνση των ανθρώπινων ακροπόσθιων ινοβλαστών (HFFs) εξαρτώνται από την τριμεθυλίωση ιστόνης H3K27, η οποία ρυθμίζεται από τα ακόλουθα μόρια EZH2, JARID2, NDY1/KDM2B and JMJD3.
Αυτή η εργασία απέδειξε για πρώτη φορά την αλληλεπίδραση μεταξύ Akt, EZH2 και GFI-1 στα πλαίσια της HCMV μόλυνσης. Αυτά τα επιστημονικά δεδομένα αποδεικνύουν ότι η συνεχώς ενεργή μορφή Akt1 αναστέλλει την μόλυνση των HCMV-μολυσμένων HFFs, σε αντίθεση με την ενεργή μορφή Akt3που αυξάνει τον HCMV τίτλο, ευνοώντας με αυτό τον τρόπο την HCMV μόλυνση. Επιπλέον, προτείνεται ο πιθανός μηχανισμός μέσω του οποίου η συνεχώς ενεργή μορφή Akt1 αναστέλλει την HCMV μόλυνση. Αυτό οφείλεται στην απενεργοποίηση του EZH2, μέσω φωσφορυλίωσης στο κατάλοιπο Ser21. Είχε ήδη αποδειχθεί ότι η Akt φωσφορυλιώνει την EZH2 στη Ser21 και καταστέλλει την ενεργότητα της μέθυλομεταφοράσης της, μέσω παρεμπόδισης της πρόσδεσης του EZH2 στην ιστόνη H3, που οδηγεί σε μείωση της τριμεθυλίωσης της λυσίνης 27 και αποκαταστολή των σιγημένων γονιδίων. (225)
Επιπλέον, τα αποτελέσματα από το Western Immunoblotting αποκαλύπτουν ότι τα mock κύτταρα έχουν ενεργή μορφή Akt1. Παράλληλα, επβεβαιώνεται η φωσφορυλίωση του Akt3 στους HCMV-μολυσμένους HFFs που εκφράζουν Akt3, Akt3 + myc EZH2 και Akt3 + myc EZH2 + shEZH2 3’UTR. Τα αποτελέσματα της παρούσας εργασίας συνηγορούν με τα αποτελέσματα (226) και αποδεικνύουν ακόμα ότι τα mock κύτταρα έχουν αυξημένα επίπεδα του μεταγραφικού καταστολέα GFI-1. Ενώ, το GFI-1 ρυθμίζεται αρνητικά στους HCMV-μολυσμένους HFFs, άσχετα από τα επίπεδα σίγησης του EZH2. Λαμβάνοντας υποψιν τα ανωτέρω, το GFI-1 θα μπορούσε εύκολα να θεωρηθεί ένας πολλά υποσχόμενος βιοδείχτης για HCMV μόλυνση. Στοχεύοντας αυτό το μόριο, ειδικότερα η θετική ρύθμιση του GFI-1 θα μπορούσε να έχει θεραπευτικές εφαρμογές στην μόλυνση από HCMV τα επόμενα χρόνια.
|
Constitutively active Akt1 interferes with HCMV infection by inactivating EZH2
