| Περίληψη |
Η συσχέτιση των μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA 1,2 και της εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών είναι καλά τεκμηριωμένη. Ωστόσο, από το σύνολο των περιπτώσεων καρκίνου των ωοθηκών μόλις το 13% φέρει γαμετικές μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA. Είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον, ότι υπάρχουν πολλοί σποραδικοί καρκίνοι των ωοθηκών που ομοιάζουν φαινοτυπικά με εκείνους που φέρουν μεταλλαγμένα γονίδια BRCA στη γαμετική σειρά. Πρόκειται για όγκους που έχουν ανεπάρκεια στον ομόλογο ανασυνδυασμό. Το φαινοτυπικό αυτό χαρακτηριστικό αφορά το 50% των επιθηλιακών καρκίνων των ωοθηκών3. Έχουν αναγνωριστεί πλέον πολλά γονίδια, πέραν των BRCA, που συμβάλλουν στην ανεπάρκεια του ομόλογου ανασυνδυασμού. Για παράδειγμα, ο ομόλογος ανασυνδυασμός βασίζεται σε ένα πρωτεϊνικό σύμπλοκο του μονοπατιού της αναιμίας Fanconi, γονίδια που είναι διαταραγμένα στο 20% των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών. Σωματικές μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA ανευρίσκονται στο 5-10% των περιπτώσεων. Επιπρόσθετες σωματικές μεταλλάξεις σε γονίδια του μονοπατιού του ομόλογου ανασυνδυασμού έχουν αναγνωριστεί, όπως στα γονίδια RAD51, BARD1, CDK12, PTEN, ATM, ATR. Το πώς επηρεάζει η κάθε επιμέρους μετάλλαξη την πρόγνωση της νόσου και την ανταπόκριση στις διάφορες θεραπείες, δεν είναι ακόμη σαφές. Γνωρίζουμε όμως πως η ανεπάρκεια στον ομόλογο ανασυνδυασμό αποτελεί σήμερα έναν πολύ καλό βιοδείκτη για ανταπόκριση σε αναστολείς της πολύ-ADP ριβόζης πολυμεράσης (PARP), φάρμακα που χρησιμοποιούνται ευρέως στον καρκίνο των ωοθηκών. Στην εργασία αυτή γίνεται μια βιβλιογραφική ανασκόπηση στο μηχανισμό της ανεπάρκειας του ομόλογου ανασυνδυασμού σε επίπεδο κυτταρικής βιολογίας. Κατόπιν, αναλύεται πώς ποσοτικοποιείται η ανεπάρκεια στον ομόλογο ανασυνδυασμό κλινικά στους ασθενείς. Στη συνέχεια, παρουσιάζονται οι κύριες μελέτες που καθιέρωσαν τους αναστολείς της PARP στη θεραπευτική της νόσου. Από τις μελέτες προκύπτει ότι από τη χορήγηση αναστολέα της PARP στον καρκίνο των ωοθηκών μεγαλύτερο όφελος έχουν οι ασθενείς με μεταλλάξεις στα BRCA, μικρότερο όφελος έχουν εκείνοι με ανεπάρκεια στον ομόλογο ανασυνδυασμό χωρίς όμως μεταλλάξεις στα BRCA κι ακόμη λιγότερο ωφελούνται οι ασθενείς που δεν έχουν ανεπάρκεια στον ομόλογο ανασυνδυασμό. Τέλος, γίνεται αναφορά στην εμπειρία του δικού μας τμήματος από τη χορήγηση PARP αναστολέων στη συγκεκριμένη υποομάδα ασθενών, αυτών που έχουν ανεπάρκεια στον ομόλογο ανασυνδυασμό, χωρίς όμως μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA. ΣΚΟΠΟΣ
Σκοπός της εργασίας είναι να διερευνηθεί εάν οι μεταλλάξεις στα υπόλοιπα, εκτός των BRCA, γονίδια του μονοπατιού του ομόλογου ανασυνδυασμού έχουν κάποια προγνωστική αξία για τους ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών ή κάποια προβλεπτική αξία στη θεραπεία με αναστολείς της PARP.
|
Επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών με ανεπάρκεια στον ομόλογο ανασυνδυασμό χωρίς μετάλλαξη στα BRCA 1/2 : Βιβλιογραφική ενημέρωση και κλινικές επιπτώσεις
