| Περίληψη |
Η παχυσαρκία είναι μία παθολογική κατάσταση που οφείλεται στη συσσώρευση λίπους στον οργανισμό. Έχει δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία του ανθρώπου συμπεριλαμβανομένης της καθυστέρησης της δερματικής τραυματικής επούλωσης, όπως έχει διαπιστωθεί σε ανθρώπους και τρωκτικά.
Η τραυματική επούλωση είναι μία ιδιαίτερα πολύπλοκη διαδικασία, η πραγματοποίηση της οποίας επιτελείται με τη συνεργασία πολλών κυτταρικών πληθυσμών και παραγόντων. Αποτελείται από τρία διακριτά αλλά επικαλυπτόμενα στάδια, τα οποία είναι η φλεγμονή, η επαναεπιθηλιοποίηση και η αναδόμηση. Παράταση ή κώλυμα σε οποιοδήποτε σταδίο συνεπάγεται καθυστερημένη τραυματική επούλωση ή χρόνιo μη επουλωτικό τραύμα.
Η φάση της φλεγμονής ρυθμίζεται από ποικίλλους παράγοντες, με έναν από αυτούς να αποτελεί η εκλυτική ορμόνη της κορτικοτροπίνης (CRH), ο κύριος ρυθμιστής του υποθαλαμικού-υποφυσιακού-επινεφριδιακού άξονα (HPA). Η ενεργοποίηση του άξονα έχει ως αποτέλεσμα την έκλυση από τον φλοιό των επινεφριδίων των γλυκοκορτικοειδών, τα οποία έχουν ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση. Η CRH και οι υποδοχείς της έχουν βρεθεί εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος σε πληθώρα περιφερικών ιστών και οργάνων, συμπεριλαμβανομένου του δέρματος. Σε προηγούμενες μελέτες μας έχουμε δείξει, ότι η CRH και οι υποδοχείς της εκφράζονται επίσης σε τραυματισμένο δέρμα, αλλά ο ρόλος τους στη δερματική τραυματική επούλωση δεν έχει εξακριβωθεί πλήρως.
Η δεϋδρο-επιανδροστερονη (DHEA) αποτελεί μία επινεφριδιακή ορμόνη με νευροστεροειδείς και ανοσορυθμιστικές ιδιότητες και η οποία έχει πρόσφατα ταυτοποιηθεί ως ένας νέος προσδέτης για τους υποδοχείς TrkA του νευρικού αυξητικού παράγοντα (nerve growth factor, NGF). Η χορήγηση DHEA έχει δειχθεί να έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε μοντέλα φλεγμονής ποντικών συμπεριλαμβανομένης και της ελάττωσης της φλεγμονής και καταστροφής του ιστού, η οποία προκαλείται από δερματικό θερμικό τραυματισμό. Επιπρόσθετα, τοπική εφαρμογή της DHEA έχει δειχθεί να βελτιώνει σημαντικά τη διαδικασία της δερματικής γήρανσης. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει επίσης ότι επίδραση της DHEA σε ανθρώπινα κερατινοκύτταρα, τα προστατεύει από απόπτωση μέσω ενεργοποίησης μεμβρανικών σηματοδοτικών μονοπατιών. Οι μελέτες αυτές υποδεικνύουν ότι η DHEA είναι ένα ενδιαφέρον μόριο με πιθανές κλινικές χρήσεις σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις του δέρματος. Παρόλα αυτά, η χρήση της DHΕA περιορίζεται λόγω του άμεσου μεταβολισμού της σε ανδρογόνα και οιστρογόνα. Για το λόγο αυτό έχει γίνει προσπάθεια να αναπτυχθούν συνθετικά ανάλογά της τα οποία στερούνται τις ενδοκρινικές ιδιότητες της. Πρόσφατα, ένα ανάλογο της DHEA έχει συντεθεί (BNN27 (Patent number: WO 2008/155534)), το οποίο δεν μπορεί να μετατραπεί σε οιστρογόνα ή ανδρογόνα. Το BNN27, μία μικρονευροτροφίνη όπως ονομάζεται, έχει όχι μόνο νευροπροστατευτκές ιδιότητες αλλά και ισχυρές ανοσορυθμιστικές.
Με βάση τα παραπάνω, στόχος της παρούσας εργασίας ήταν η μελέτη της δράσης των νευροπεπτιδίων του στρες και των νευροστεροειδών στην δερματική τραυματική επούλωση φυσιολογικών και παχύσαρκων μυών. Για τον σκοπό αυτό, χρησιμοποιήθηκαν μύες αγρίου τύπου και μύες με ανεπάρκεια στο γονίδιο του εκλυτικού παράγοντα της κορτικοτροπίνης (Crh -/-). Μετά το πέρας τριών μηνών που διήρκησε το πρωτόκολλο παχυσαρκίας πραγματοποιήθηκε διαμπερές τραύμα στη ράχη των μυών και παράλληλη χορήγηση BNN27 για τρεις μέρες. Στη συνέχεια, έγιναν μετρήσεις του λιπώδους ιστού, της προσληψης τροφής και της περιοχής του τραύματος. Επιπλέον, μελετήθηκαν παράγοντες που επηρεάζουν ή/και επάγονται ή αναστέλλονται κατά την τραυματική επούλωση όπως κυτοκίνες, οι υποδοχείς του νευροστεροειδούς και του νευρικού αυξητικού παράγοντα, το κολλαγόνο και τέλος η ιστολογία του τραυματισμένου δέρματος.
Τα ζώα αγρίου τύπου που ακολούθησαν την πλούσια σε λιπαρά οξέα διατροφή (HFD) είχαν μεγαλύτερη συσσώρευση λιπώδους ιστού και μεγαλύτερο μέγεθος αδιποκυττάρων συγκριτικά με τα ζώα που λάμβαναν την κανονική τροφή τρωκτικών (SC). Παραδόξως, δεν υπήρχε κάποια στατιστικώς σημαντική διαφορά στη διαδικασία της τραυματικής επούλωσης μεταξύ των ομάδων. Αξιοσημείωτη παρατήρηση είναι οτι η ομάδα που έλαβε την SC αλλά όχι το ΒΝΝ27 παρουσιάζει τάση για ταχύτερη τραυματική επούλωση συγκριτικά με τις άλλες ομάδες. Τα επίπεδα του κολλαγόνου ήταν μειωμένα στην ομάδα ζώων που τρέφονταν με HFD. Τα επίπεδα των κυτοκινών δεν εμφάνισαν κάποια στατιστικώς σημαντική διαφορά μετά από 3 ημέρες χορήγησης του ΒΝΝ27. Η παχυσαρκία επάγει την έκφραση του υποδοχέα TrkA, στον οποίο συνδέεται με την μεγαλύτερη συγγένεια το BNN27.
Αναφορικά με τα πειράματα που διεξήχθησαν για τη διερεύνηση της συνεισφοράς των νευροπεπτιδίων του στρες βρέθηκε οτι η έλλειψη της CRH οδηγεί σε μείωση της πρόσληψης τροφής όπως και των επιπέδων γλυκόζης νηστείας μετά το πέρας του πρωτοκόλλου της παχυσαρκίας. Επιπλέον, η έλλειψή της αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα του κολλαγόνου στον τραυματισμένο ιστό.
Συνοπτικά, τα αποτελέσματά μας επιβεβαιώνουν την επιβλαβή επίδραση της παχυσαρκίας στη δερματική τραυματική επούλωση και ταυτόχρονα προτείνουν ότι το ΒΝΝ27 επιβραδύνει τη διαδικασία. Σε προηγούμενες μελέτες μας έχουμε δείξει ότι η έλλειψη της CRH επιταχύνει την τραυματική επούλωση σε φυσιολογικά ζώα, φαινόμενο όμως που δεν παρατηρείται σε ζώα που έχουν λάβει τη HFD. Παρόλα αυτά η έλλειψη της CRH φαίνεται να επιδρά ευεργετικά σε άλλους παράγοντες αναγκαίους για τη διαδικασία της επούλωσης. Περαιτέρω μελέτες χρειάζονται να πραγματοποιηθούν με σκοπό την πλήρη αποσαφήνιση του ρόλου και του μηχανισμού δράσης του BNN27 και των νευροπεπτιδίων του στρες στο τραύμα σε καταστάσεις παχυσαρκίας.
|
Μελέτη του ρόλου των νευροπεπτιδίων του στρες και των συνθετικών νευροστεροειδών στην τραυματική επούλωση φυσιολογικών και παχύσαρκων μυών
