| Περίληψη |
Η Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία είναι η πιο συχνή νεοπλασματική νόσος στα παιδιά και
χαρακτηρίζεται από τον πολλαπλασιασμό ανώριμων λεμφικών κυττάρων (λεμφοβλαστών), τα οποία
αντικαθιστούν τα φυσιολογικά στοιχεία του μυελού των οστών. Έχουν γίνει πολύ μεγάλα άλματα στην
αντιμετώπιση και στην πρόγνωση της ΟΛΛ στα παιδιά τα τελευταία 50 χρόνια, το οποίο έχει ως
αποτέλεσμα τη βελτίωση των ποσοστών επιτυχούς θεραπείας από 10% στο 90%. Παραμένει όμως
σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας, λόγω ανθεκτικής νόσου ή υποτροπής. Την τελευταία
δεκαετία έχει σημειωθεί μεγάλη πρόοδος στην κατανόηση της βιολογίας της ΟΛΛ και της γενετικής
βάσης της λευχαιμογένεσης και ανταπόκρισης στη θεραπεία. Η νόσος χαρακτηρίζεται από κλινική και
βιολογική ετερογένεια, η οποία οφείλεται στις ποικίλες γενετικές αλλαγές.
Η απόπτωση ορίζεται ως ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος χωρίς φλεγμονώδη αντίδραση.
Υπάρχουν δύο οδοί απόπτωσης, η ενδογενής (μιτοχονδριακή) και η εξωγενής (κυτταροπλασματική), οι
οποίες δρουν συνεργικά ώστε τα μη αποτελεσματικά κύτταρα να απομακρύνονται από τον οργανισμό.
Στο λέμφωμα, στη λευχαιμία και σε συμπαγείς όγκους μπορεί να εμπλέκεται είτε το ενδογενές είτε το
εξωγενές μονοπάτι της απόπτωσης, αλλά και η απορρύθμιση της έκφρασης ή λειτουργίας μονοπατιών
ανταγωνιστών ενεργοποίησης των κασπασών. Διαταραχές στους μηχανισμούς του προγραμματισμένου
κυτταρικού θανάτου παίζουν σημαντικό ρόλο στη παθογένεια και εξέλιξη των αιματολογικών
νεοπλασιών. Οι κασπάσες είναι μία οικογένεια πρωτεασών κυστεΐνης, οι λειτουργίες των οποίων είναι
έντονα συνδεδεμένες με τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Πολυμορφισμοί στα γονίδια της
απόπτωσης μπορεί να συμβάλουν στον κίνδυνο για νόσο και πιο συγκεκριμένα, έχει ταυτοποιηθεί η
ισχυρή σύνδεση μεταξύ γενετικής ποικιλομορφίας και ευαισθησίας για εμφάνιση ΟΛΛ. Οι
πολυμορφισμοί των γονιδίων των κασπασών μπορεί να εμπλέκονται σε διάφορους τύπους καρκίνου και ενώ κάποιες μεταλλαγές σε κασπάσες που μειώνουν της αποπτωτική ιδιότητα μπορεί να παίξουν
προστατευτικό ρόλο στον όγκο, ίσως να έχουν πιο ισχυρή αντικαρκινική δράση μέσω μείωσης της
απόπτωσης στα διηθημένα λεμφοκύτταρα του όγκου. Η κασπάση 8 παίζει σημαντικό ρόλο στην
απόπτωση και αρκετές μελέτες έχουν γίνει για να προσδιορίσουν τη σχέση μεταξύ των
πολυμορφισμών στο γονίδιο της κασπάσης 8 (CASP8) και διαφόρων τύπων καρκίνου. Η κασπάση 10
είναι η μοναδική κασπάση που μοιράζεται ομόλογες αλληλουχίες ενισχυτή θανάτου με την κασπάση 8
και σωματικές μεταλλαγές στην κασπάση 10 έχουν παρατηρηθεί σε πολλούς τύπους καρκίνου.
Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η συχνότητα εμφάνισης του πολυμορφισμού rs1045485 στο
εξώνιο 10 του γονιδίου της κασπάσης 8 και rs13006529 στο εξώνιο 10 του γονιδίου της κασπάσης 10
σε παιδιά και εφήβους με Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία σε σύγκριση με υγιή άτομα.
Την ομάδα των ασθενών αποτέλεσαν 50 παιδιά και έφηβοι με ΟΛΛ και τα υπόλοιπα 100 άτομα
αφορούν την ομάδα ελέγχου. Απομονώθηκε γενωμικό DNA από τα δείγματα των δύο ομάδων και οι
υπό μελέτη γενετικοί τόποι πολλαπλασιάστηκαν με τη μέθοδο της Αλυσιδωτής αντίδρασης της
Πολυμεράσης (PCR). Στη συνέχεια, το προϊόν της PCR επωάστηκε με την κατάλληλη για τον κάθε
γενετικό τόπο περιοριστική ενδονουκλεάση.
Μετά από στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων προέκυψε συσχέτιση του αλληλομόρφου G του
μονονουκλεοτιδικού πολυμορφισμού (SNP) rs1045485 της κασπάσης 8 με την ΟΛΛ (p = 0.0002). Για
τον πολυμορφισμό rs13006529 της κασπάσης 10 βρέθηκε επίσης συσχέτιση με τη νόσο τόσο σε
επίπεδο γονοτύπων, και συγκεκριμένα του γονοτύπου ΑΤ (p = 0.011) και του γονοτύπου ΤΤ (p =
0.048), όσο και σε επίπεδο του αλληλομόρφου Τ (p lt; 0.0001). Επομένως, η παρούσα μελέτη έδειξε ότι
τόσον ο πολυμορφισμός rs1045485 της κασπάσης 8 όσο και ο πολυμορφισμός rs13006529 της
κασπάσης 10 συσχετίζονται με τη νόσο σε επίπεδο γονοτύπων ή αλληλομόρφων. Η περαιτέρω μελέτη
αυτών των πολυμορφισμών στην ΟΛΛ παιδιών και εφήβων θα είχε μεγάλο ενδιαφέρον, ώστε να φανεί
αν αυτοί συσχετίζονται με την ανάπτυξη της νόσου στον ελληνικό πληθυσμό.
|
Μελέτη των πολυμορφισμών της κασπάσης 8 (CASP8) και 10 (CASP10) στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία παιδιών και εφήβων
