Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Ανεύρεση και μελέτη του μηχανισμού δράσης νέων μικρομοριακών ουσιών που δεσμεύονται στο μεμβρανικό υποδοχέα των ανδρογόνων OXER1  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000441013
Τίτλος Ανεύρεση και μελέτη του μηχανισμού δράσης νέων μικρομοριακών ουσιών που δεσμεύονται στο μεμβρανικό υποδοχέα των ανδρογόνων OXER1
Άλλος τίτλος Identification of new micromolecular ligands for the membrane receptor of androgens OXERI1 and study of their mechanism of action
Συγγραφέας Παναγιωτόπουλος, Αθανάσιος Α.
Σύμβουλος διατριβής Καμπά, Μαρία-Ελένη
Μέλος κριτικής επιτροπής Καστανάς, Ηλίας
Σκαλτσούνης, Αλέξιος-Λέανδρος
Θεοδωρόπουλος, Παναγιώτης
Παναγιωτίδης, Χρήστος
Πυρίντσος, Στέργιος
Νότας, Γεώργιος
Βενυχάκη, Μαρία
Περίληψη H δράση των ανδρογόνων διαμεσολαβείται κυρίως μέσω ενδοκυτταρικών ανδρογονικών υποδοχέων, οι οποίοι υπάγονται στην υπεροικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων. Οι υποδοχείς αυτοί αποτελούν ένα σύνολο μεταγραφικών παραγόντων που καθορίζουν βασικές διαδικασίες του κυττάρου. Πρόσφατη μελέτη της ομάδας μας, ταυτοποίησε έναν εναλλακτικό υποδοχέα ανδρογό- νων στη μεμβράνη των καρκινικών κυττάρων προστάτη, τον OXER1 (5-oxo-6E,8Z,11Z,14Zeicosatetraenoic acid receptor). Πρόκειται, για ένα υποδοχέα που ανήκει στην οικογένεια των GPCRs, η απομόνωση και ο χαρακτηρισμός του οποίου έγινε περίπου πριν από 18 χρόνια. Είναι γνωστό ότι, ο καρκίνος του προστάτη αποτελεί μια από τις πιο σοβαρές ορμονοεξαρτώμενες και ορμονοευαίσθητες νεοπλασίες. Ο καρκίνος του προστάτη που βρίσκεται στο ανδρικό αναπαρα- γωγικό σύστημα και οι περισσότεροι τύποι αυτού του καρκίνου αναπτύσσονται αργά. Επίσης, οι καρκίνοι του προστάτη είναι πολύ μεταστατικοί και μπορούν να εξαπλωθούν σε άλλες περιοχές του σώματος. Τα επιδημιολογικά δεδομένα του καρκίνου του προστάτη δείχνουν ότι είναι ο δεύ- τερος πιο κοινός καρκίνος. Οι τρέχουσες θεραπείες για αυτόν τον καρκίνο δεν είναι πλήρως απο- τελεσματικές. Τα φυσικά προϊόντα έχουν αρκετές φορές φαρμακολογική δράση και μπορεί να έχουν θεραπευτικό όφελος στη θεραπεία ασθενειών, όπως ο καρκίνος του προστάτη. Οι ενώσεις που προέρχονται από τη φύση μπορούν συχνά να χρησιμοποιηθούν ως αφετηρία στη διαδικασία ανακάλυψης νέων φαρμάκων. Πολλές θεραπευτικές προσεγγίσεις κατά του καρκίνου του προ- στάτη στοχεύουν στην αναστολή της σηματοδότησης των ανδρογονικών υποδοχέων, επειδή ο ρό- λος των υποδοχέων αυτών στον καρκίνο του προστάτη είναι εξαιρετικά σημαντικός. Επίσης, η σηματοδοτική οδός του αραχιδονικού οξέος παίζει βασικό ρόλο στην καρκινογένεση και για αυτό το λόγο πολλά φυσικά προϊόντα έχουν δοκιμαστεί ως αναστολείς στις οδούς σηματοδότησης και μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος και των παραγώγων του. Οι μεμβρανικοί υποδοχείς αν- δρογόνων (mARs) εμπλέκονται στην ενεργοποίηση διαφόρων κινασών και οδηγούν σε διαδικα- σίες που επηρεάζουν την ανάπτυξη και μετάσταση καρκινικών κυττάρων. Η εύρεση φυσικών προϊόντων ως ρυθμιστών της δράσης των υποδοχέων ανδρογόνων μεμβράνης μπορεί να είναι το κλειδί για την αναστολή καρκινογόνων διεργασιών. Η ερευνητική ανάγκη για καλύτερη κατανό- ηση του μηχανισμού δράσης των ανδρογόνων και ανεύρεση νέων αντικαρκινικών θεραπευτικών στόχων ή/και ουσιών είναι εξαιρετικά μεγάλη. Σκοπός της διδακτορικής διατριβής αποτελεί η εύρεση και η ταυτοποίηση μικρομοριακών ενώσεων που θα δεσμεύονται στον μεμβρανικό υπο- δοχέα των ανδρογόνων OXER1 και θα έχουν ανταγωνιστική δράση όπως για παράδειγμα η τεστοστερόνη, διότι ο παραπάνω υποδοχέας επάγει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, με τελικό στόχο την πιθανή χρήση τους ως αντικαρκινικά φάρμακα. Συγκεκριμένα, ο υποδοχέας OXER1 είναι ένας υποδοχέας οξο-λιπιδίου που ορίζει σημαντικές λειτουργίες σε καταστάσεις ό- πως οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις και ο καρκίνος. Η ερευνητική μας ομάδα έχει αποδείξει ότι, ο υποδοχέας OXER1 διαμεσολαβεί ταχείες δράσεις των ανδρογόνων, καθώς η τεστοστερόνη δε- σμεύεται σε αυτόν και ανταγωνίζεται τις δράσεις του λιπιδικού προσδέτη του (5-oxo-ETE). Ο υποδοχέας OXER1 εμπλέκεται σε αλλεργικές αποκρίσεις που περιλαμβάνουν ηωσινόφιλα και βα- σεόφιλα. Ειδικότερα, μεσολαβεί στις επιδράσεις του 5-οxο-ΕΤΕ στη χημειοταξία των ηωσινόφι- λων, στον πολυμερισμό ακτίνης και στην αποβολή της L-σελεκτίνης. Εμπλέκεται επίσης στο πολ- λαπλασιασμό και την ανάπτυξη καρκίνου προστάτη, μαστού, νεφρών και ωοθηκών. Η λειτουργία του υποδοχέα OXER1 έχει συνδεθεί με την αναστολή του κυκλικού 3’,5’-αδενοσινομονοφωσφο- ρικού οξέος (cAMP), διότι συνδέεται με μία Gαi πρωτεΐνη, ενώ ταυτόχρονα οδηγεί σε αύξηση της ροής του εξωκυττάριου ασβεστίου προς το εσωτερικό των καρκινικών κυττάρων. Επιπρόσθετα, η ενεργοποίηση του υποδοχέα ΟΧΕR1 επάγει την φωσφορυλίωση διαφόρων κινασών όπως οι PI3K, Akt και ERK1/2. Για να επιτευχθεί η μελέτη αυτή ακολουθήθηκε η ακόλουθη προσέγγιση, ξεκι- νώντας από την μοντελοποίηση της αλληλεπίδρασης του υποδοχέα OXER1 με την Τεστοστερόνη και τον 5-oxo-ETE. Λόγω του μεγάλου αριθμού των φυσικών προϊόντων που μελετήθηκαν, σχε- διάστηκε και αναπτύχθηκε ένας αλγόριθμος, επιτρέποντας την γρήγορη και ακριβή ταξινόμηση των εξεταζόμενων χημικών μορίων. Έπειτα, με την χρήση του ανεπτυγμένου εργαλείου βιοπλη- ροφορικής πραγματοποιήθηκε η αναγνώριση των ανταγωνιστικών υποκαταστατών του OXER1. Παράλληλα το εργαλείο χρησιμοποιήθηκε για τη μελέτη της αλληλεπίδρασης και άλλων υποδο- χέων/πρωτεϊνών. Τα επιλεγμένα μόρια αναλύθηκαν από μια μεγάλη σειρά βιοπληροφορικών ερ- γαλείων. Στην συνέχεια πραγματοποιήθηκε επαλήθευση in vitro των ανταγωνιστικών ιδιοτήτων των επιλεγμένων ενώσεων, σε διαφορετικές κυτταρικές δράσεις. Οι ταυτοποιημένες φυσικές ενώ- σεις, μέσω των βιοπληροφορικών μεθόδων δοκιμάστηκαν σε μια σειρά κυτταρικών δράσεων, που σχετίζονται με τις δράσεις Gα και Gβγ του OXER1, όπως το cAMP, ο πολυμερισμός της ακτίνης και η επίδρασή τους στην ροή των ιόντων ασβεστίου. Συμπερασματικά, τα επιτεύγματα της πα- ρούσας διατριβής είναι: Πρώτον, ένα βιοπληροφορικό εργαλείο για τον γρήγορο και ακριβή έ- λεγχο διαφορετικών χημικών ενώσεων για την ικανότητά τους να δρουν μέσω του OXER1. Ένα εργαλείο που μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη της αλληλεπίδρασης άλλων υποδο- χέων / πρωτεϊνών (παρουσιάζουμε τρεις διαφορετικές εφαρμογές που επιβεβαιώνουν τη χρησιμό- τητά του). Δεύτερον, εννέα ενώσεις ως ανταγωνιστές του OXER1 με την καλύτερη που επιβεβαιώθηκε in vitro, και τέλος περισσότερα δεδομένα σχετικά με τις οδούς σηματοδότησης που ενεργοποιούνται από την τεστοστερόνη μέσω του OXER1. Όλα αυτά υποστηρίζουν δράσεις τεστοστερόνης σε επίπεδο μεμβράνης, μέσω του OXER1, και παρέχουν νέα εργαλεία και παρά- γοντες για πιθανές νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις στον καρκίνο.
Φυσική περιγραφή 376 σ. : είκ. διάγρ. πίν. ; 30 εκ.
Γλώσσα Αγγλικά, Ελληνικά
Θέμα Androgen receptor
Eicosanoids
Prostate cancer
Testosterone
Ανδρογονικός υποδοχέας
Ανδρογόνα
Εικοσανοειδή
Καρκίνος του προστάτη
Τεστοστερόνη
Φυσικά προϊόντα
Ημερομηνία έκδοσης 2021-07-30
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Ιατρική Σχολή--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 24

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Δεν έχετε δικαιώματα για να δείτε το έγγραφο.
Δεν θα είναι διαθέσιμο έως: 2024-07-30