Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Μηχανισμοί δράσης νευροστεροειδών σε νευρικά κύτταρα :δράση των στεροειδών ορμονών μέσω μεμβρανικών υποδοχέων  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου uch.med.phd//2005alexaki
Τίτλος Μηχανισμοί δράσης νευροστεροειδών σε νευρικά κύτταρα :δράση των στεροειδών ορμονών μέσω μεμβρανικών υποδοχέων
Συγγραφέας Alexaki, Basilia-Ismini
Περίληψη Οι στεροειδείς ορμόνες έχουν αποτελέσει αντικείμενο πολλών ερευνών λόγω της ευεργετικής τους επίδρασης στο νευρικό σύστημα, καθώς και σε πλήθος άλλων ιστών και συστημάτων. Η μελέτη της δράσης των στεροειδών στους διάφορους κυτταρικούς τύπους προϋποθέτει την κατανόηση του μηχανισμού δράσης τους εντός του κυττάρου. H παρούσα έρευνα στοχεύει να προσφέρει γνώση σχετικά με τους μηχανισμούς δράσης της οιστραδιόλης και της τεστοστερόνης σε νευρικά κύτταρα. Σκοπό δεν αποτελεί όμως μόνον η διαλεύκανση κάποιων βασικών μηχανισμών δράσης αυτών των ορμονών, αλλά και η συγκριτική μελέτη της επίδρασής τους στην κυτταρική επιβίωση και απόπτωση. Αρχικά μελετήθηκε ο μηχανισμός δράσης της οιστραδιόλης στα κύτταρα φαιοχρωμοκυττώματος του μυελού των των επινεφριδίων της σειράς PC12, τα οποία προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία. Τα κύτταρα αυτά βρέθηκε ότι εκφράζουν μικρές ποσότητες ενδοκυττάριου υποδοχέα οιστρογόνων, ενώ δεν εκφράζουν ενδοκυττάριους υποδοχείς ανδρογόνων και προγεστερόνης. Η οιστραδιόλη προστατεύει τα κύτταρα PC12 από την προκαλούμενη από έλλειψη ορρού απόπτωση, δράση, η οποία διεξάγεται μέσω της ενεργοποίησης ενός ή περισσοτέρων ειδικών γι’ αυτήν μεμβρανικών υποδοχέων, οι οποίοι μάλιστα είναι διαφορετικοί από τον αντίστοιχο ενδοκυττάριο υποδοχέα της οιστραδιόλης. Tην ενεργοποίηση αυτών των μεμβρανικών υποδοχέων, ακολουθεί η ενεργοποίηση ενός καταρράκτη μετάδοσης δευτέρων μηνυμάτων, όπως η αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης ιόντων ασβεστίου και του κυκλικού ΑΜΡ. Η οιστραδιόλη επάγει την ενεργοποίηση της συνθάσης του νιτρικού οξειδίου μέσω των πρωτεϊνών ΡΙ3Κ και Akt, την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης Src και των ΜΑΡ κινασών κι ενεργοποιεί τελικά τους μεταγραφικούς παράγοντες CREB και NFκΒ, οι οποίοι αυξάνοντας τα επίπεδα των αντιαποπτωτικών πρωτεϊνών (π.χ. Bcl-2) και ελαττώνοντας τις προ-αποπτωτικές πρωτεΐνες (π.χ. Bax) τελικά επάγουν την αναστολή της απόπτωσης. Αντιθέτως, η τεστοστερόνη επιδρά αρνητικά στην επιβίωση των κυττάρων PC12, επάγοντας την απόπτωση. Η τεστοστερόνη επίσης προσδένεται σε ειδικές μεμβρανικές θέσεις δέσμευσης, η λειτουργικότητα των οποίων καταδεικνύεται από την επαγωγή της αύξησης των ενδοκυττάριων επιπέδων ιόντων ασβεστίου. Ως εκ τούτου, η αναλογία μεμβρανικών θέσεων δέσμευσης οιστραδιόλης και τεστοστερόνης στα κύτταρα φαιοχρωμοκυττώματος πιθανότατα να παίζει σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στην επιβίωση και τον κυτταρικό θάνατο των κυττάρων του μυελού των επινεφριδίων. 15 Μάλιστα η έκφραση των μεμβρανικών θέσεων δέσμευσης τεστοστερόνης δείχνει να εξαρτάται από τη νευρική διαφοροποίηση των κυττάρων PC12, εφόσον στα νευρικού τύπου κύτταρα PC12 ελαχιστοποιείται η παρουσία τους. Το φαινόμενο της αντίθετης δράσης στεροειδών ορμονών διαπιστώθηκε και σε έναν επιπλέον κυτταρικό τύπο, στα επιθηλιακά καρκινικά κύτταρα μαστού της σειράς Τ47D. Σε αυτά τα κύτταρα, τα οποία επίσης βρέθηκε να εκφράζουν μεμβρανικούς υποδοχείς οιστρογόνων και ανδρογόνων, η οιστραδιόλη επάγει μέσω των μεμβρανικών υποδοχέων την προστασία των κυττάρων κατά της επαγόμενης από έλλειψη ορρού απόπτωσης, ενώ η τεστοστερόνη οδηγεί τα κύτταρα σε απόπτωση. Επομένως, η αναλογία του αριθμού οιστρογονικών ή ανδρογονικών μεμβρανικών υποδοχέων πιθανότατα να ελέγχει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων κι ως εκ τούτου την επιθετικότητα του όγκου. Πράγματι, βρέθηκε ότι η παρουσία μεμβρανικών οιστρογονικών υποδοχέων είναι μεγαλύτερη σε επιθετικούς όγκους του μαστού. Επιπρόσθετα, εξετάσθηκε η ύπαρξη μεμβρανικών θέσεων δέσμευσης στα κύτταρα της σειράς PC12 μίας επιπλέον στεροειδούς ορμόνης, της δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA), η οποία είναι γνωστή για την ευεργετική της δράση στη λειτουργία του νευρικού συστήματος. Η λειτουργικότητα των εν λόγω μεμβρανικών θέσεων δέσμευσης αποδείχθηκε με την ακόλουθη γρήγορη αύξηση των επιπέδων κυκλικού cAMP, την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης Src και άλλων σηματοδοτικών μηχανισμών που καταλήγουν στην αναστολή της προκαλούμενης από έλλειψη ορρού κυτταρικής απόπτωσης. Η DHEA συμπερασματικά εμφανίζει ανάλογη δράση με την οιστραδιόλη και αντίθετη δράση από την τεστοστερόνη, η οποία βρέθηκε ότι ανταγωνίζεται τις δράσεις της, συνδεόμενη στον ίδιο μεμβρανικό υποδοχέα. Εν κατακλείδι, η δράση των στεροειδών μέσω μεμβρανικών υποδοχέων αφορά πολύπλοκους μηχανισμούς, που οδηγούν σε επαγωγή ή ελάττωση της κυτταρικής επιβίωσης, ανάλογα με τη στεροειδή ορμόνη και τον υπό εξέταση κυτταρικό τύπο. Ως εκ τούτου, η αύξηση και η επιβίωση των κυττάρων ρυθμίζεται από την αναλογία των στεροειδών ορμονών στο μικροπεριβάλλον των κυττάρων, καθώς και του αριθμού τόσο των κλασικών ενδοκυττάριων όσο και των μεμβρανικών υποδοχέων των στεροειδών ορμονών. Επομένως, η διαλεύκανση του μηχανισμού δράσης των στεροειδών ορμονών μπορεί να αποτελέσει τη βάση για την κατανόηση του ρόλου των σε εκφυλιστικές ασθένειες διαφόρων ιστών και συστημάτων, καθώς και στον καρκίνο. 16
Φυσική περιγραφή 265 σ. :πιν. ;30 εκ.
Γλώσσα Ελληνικά
Ημερομηνία έκδοσης 2005-12-01
Ημερομηνία διάθεσης 2006-09-25
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Επιστημών Υγείας--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 97

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 42