| Περίληψη |
Οι Νευροεκφυλιστικές ασθένειες , όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, χαρακτηρίζονται από
προοδευτική απώλεια του αριθμού ή/και της λειτουργίας των νευρώνων σε περιοχές του
εγκεφάλου, όπως ο ιππόκαμπος, περιοχή στην οποία επίσης έχει δειχθεί να συμβαίνει
ενήλικη νευρογένεση. Οι νευροτροφίνες είναι αυξητικοί παράγοντες με νεύροπροστατευτικές και νευροαναγεννητικές ιδιότητες. H μη φυσιολογική έκφραση των
νευροτροφινών και των υποδοχέων τους έχει συσχετιστεί με τους μηχανισμούς
νευροεκφύλισης. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι μικρά συνθετικά χημικά μόρια τα
οποία μιμούνται την δράση των νευροτροφινών, γνωστά ως μικρονευροτροφίνες, μπορούν
να χρησιμοποιηθούν για την θεραπεία των νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Στόχος της
συγκεκριμένης μεταπτυχιακής εργασίας είναι να γίνει έλεγχος της βιολογικής δράσης
τέτοιων συνθετικών και φυσικών μορίων in vitro, με δοκιμή της ικανότητας τους να
ενεργοποιούν τον TrkB υποδοχέα (Tropomyosin related kinase B) ο οποίος αποτελεί τον
υποδοχέα υψηλής συγγένειας της ενδογενούς νευροτροφίνης Βrain-Derived Νeurotrophic
Factor (BDNF). Πιο συγκεκριμένα, σε αυτή τη διπλωματική εργασία εξετάστηκαν 42
συνθετικές ενώσεις, φυσικά εκχυλίσματα κι ενώσεις οι οποίες απομονώθηκαν από
θαλάσσια βακτήρια. Τα χημικά μόρια ENTA-011, ENTA-061, ENTA-0184 και το φυσικό
εκχύλισμα ΕΝΤΑ-Μ021 είναι τα πλέον δραστικά μόρια από τις 42 οι οποίες μελετήθηκαν
συνολικά. Τα ΕΝΤΑ-Μ021 και ENTA-0184, σε συγκέντρωση 1μΜ, αυξάνουν την επιβίωση
των κυττάρων NIH3T3 TrkB και φωσφοριλιώνουν τον υποδοχέα TrkB και τις κινάσες Αkt και
Εrk1/2 καθοδικά του μονοπατιού σε κύτταρα NIH3T3 TrkΒ και σε πρωτογενή αστροκύτταρα.
Τα συνθετικά μόρια ENTA-011 και ENTA-061 επάγουν την επιβίωση των κυττάρων NIH3T3, φωσφορυλιώνουν τον υποδοχέα TrkB και τις κινάσες Αkt, GSK3b και Erk1/2 καθοδικά του
μονοπατιού σε κύτταρα NIH3T3 TrkB, σε πρωτογενή αστροκύτταρα και νευρικά βλαστικά
κύτταρα, και η δράση τους αναστέλλεται από τον ειδικό αναστολέα του TrkB, ANA-12, ενώ
επίσης προωθούν τον πολλαπλασιασμό των νευρικών βλαστικών κυττάρων παρουσία ή μη
των τοξικών ολιγομερών Aμυλοειδούς β. Τα μόρια ENTA-011 και ENTA-061 έχουν άμεση
δράση καθώς φωσφορυλιώνουν τον υποδοχέα TrkB στα πρώτα 10 λεπτά μετά την
προσθήκη τους στο θρεπτικό μέσο και δρουν σε συγκέντρωση 1μM. Επίσης, η
διαμεμβρανική περιοχή του TrkB έχει σημαντικό και απαραίτητο ρόλο για την
σηματοδότηση επαγώμενη από τον BDNF και για τα compounds που ενεργοποιούν τον
υποδοχέα TrkB. Όλα αυτά δείχνουν ότι τα μόρια ENTA-011 και ENTA-061 μπορούν να
χαρακτηριστούν ως νέες μικρονευροτροφίνες, εκλεκτικές για τον υποδοχέα TrkB. Τα μόρια
ENTA-011 και ENTA-061 θα μελετηθούν στην συνέχεια στο μοντέλο ποντικού που εκφράζει
ανθρώπινες μεταλλάξεις για την ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ (ποντίκια 5xFAD).
|
Study on the effects of new synthetic and natural compounds in TrkB receptor on adult neurogenesis and in Alzheimer’s Disease
