| Περίληψη |
Η νόσος Αλτσχάιμερ είναι μια νευροεκφυλιστική νόσος που χαρακτηρίζεται από προοδευτική
απώλεια της δομής και λειτουργίας των νευρώνων στο κεντρικό νευρικό σύστημα, οδηγώντας σε
γνωσιακή έκπτωση και νοητική άνοια. Οι νευροτροφίνες και οι υποδοχείς τους ενέχονται σε
μεγάλο βαθμό στην εκδήλωση και εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ καθώς είτε μειώνεται η
έκφρασή τους είτε εμφανίζονται παθολογικές ισομορφές αυτών.
Οι νευροτροφίνες είναι αυξητικοί παράγοντες με νευροαναγεννητικές και
νευροπροστατευτικές ιδιότητες. Δρουν αλληλεπιδρώντας είτε με τον υποδοχέα υψηλής
συγγένειας Trk είτε με τον χαμηλής συγγένειας υποδοχέα p75NTR
. Παρά τις πολλαπλές
ευεργετικές επιδράσεις τους, το θεραπευτικό δυναμικό τους είναι περιορισμένο λόγω της
πολυπεπτιδικής φύσης τους και της αδυναμίας τους να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό
φραγμό (BBB).
Πρόσφατες μελέτες του εργαστηρίου μας έχουν αναδείξει τη δυνατότητα του ενδογενούς
νευροστεροειδούς Διϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) να αναστείλει τη νευρωνική απόπτωση
δρώντας μέσω των υποδοχέων TrkA και p75NTR. Ωστόσο, η DHEA μεταβολίζεται in vivo σε
ανδρογόνα και οιστρογόνα αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο ανάπτυξης ορμονοεξαρτώμενου
καρκίνου. Για να ξεπεραστούν αυτά τα προβλήματα, προτείνονται ανάλογα της DHEA, που
ονομάζονται μικρονευροτροφίνες και τα οποία διατηρούν τις νευροπροστατευτικές ιδιότητες του
αρχικού μορίου αλλά δεν εμφανίζουν ενδοκρινείς δράσεις.
Σκοπός αυτής της διπλωματικής εργασίας υπήρξε η εξέταση τέτοιων συνθετικών και φυσικών
μορίων in vitro. Πιο συγκεκριμένα, στοχεύσαμε στον έλεγχο της ικανότητας των
προαναφερθέντων μορίων να ενεργοποιούν εκλεκτικά τον υποδοχέα TrkA ο οποίος είναι ο
υψηλής συγγένειας ενδογενής υποδοχέας της νευροτροφίνης του Νευρικού Αυξητικού
Παράγοντα (NGF). Οι νευροπροστατευτικές ιδιότητες αυτών των μορίων και η ενεργοποίηση
της επακόλουθης κυτταρικής σηματοδότησης, ελέχθησαν στην κυτταρική σειρά PC12 και σε
πρωτογενείς νευρώνες ιππόκαμπου που απομονώθηκαν από επίμυες. Σε αυτή τη διπλωματική
εργασία εξετάστηκαν 46 συνθετικές ενώσεις και φυσικά εκχυλίσματα που απομονώθηκαν από
θαλάσσια βακτήρια. Οι ενώσεις ENTA-005, ENTA-010, ENTA-013, ENTA-013E, ENTA-013Z
και ENTA-040, σε συγκέντρωση 500 nM και 30 λεπτά μετά τη χορήγησή τους, μπόρεσαν να
προκαλέσουν φωσφορυλίωση/ενεργοποίηση του υποδοχέα TrkA και καθοδική σηματοδότηση,
καθώς επίσης, προστατεύουν τα κύτταρα από απόπτωση μετά από στέρηση ορού. Επιπλέον, η
ικανότητα των μορίων αυτών να δρουν επιλεκτικά στους υποδοχείς TrkA και TrkB δοκιμάστηκε
και επιβεβαιώθηκε. Επίσης, ελέχθηκε η αποτελεσματικότητα των ενώσεων αυτών να
αναστρέφουν τις αποπτωτικές επιδράσεις των τοξικών Αβ ολιγομερών σε νευρώνες ιπποκάμπου.
Εξετάσαμε επίσης το ρόλο της διαμεμβρανικής περιοχής των υποδοχέων Trk, δείχνοντας ότι έχει
σημαντικό και απαραίτητο ρόλο στη σηματοδότηση τόσο των νευροτροφινών όσο και των
ουσιών που εξετάζονται εδώ.
|
In vitro study of the activity of new synthetic and natural neurotrophin analogues on TrkA receptor and in Alzheimer’s disease
