| Περίληψη |
Οι κυτταροκίνες ταξινομούνται σε δύο μεγάλες κατηγορίες: κυτταροκίνες που
προάγουν τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις και αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Τα
τελευταία χρόνια, πλήθος ερευνητικών δεδομένων έχει αναδείξει το ρόλο τους στην
παθογένεια των συστηματικών αυτοάνοσων και φλεγμονωδών παθήσεων όπως ο
συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και οι φλεγμονώδεις αρθρίτιδες. Στην παρούσα
μελέτη εξετάζουμε μηχανισμούς δυσλειτουργίας των κυτταροκινών σε χρόνιες
φλεγμονώδεις καταστάσεις.
Αναλυτικότερα, η πρώτη ενότητα περιλαμβάνει την περιγραφή ενός μηχανισμού
μέσω του οποίου αναστέλλεται η μετάδοση του ενδοκυττάριου σήματος και η
αντιφλεγμονώδης δράσης της ΙL-10 σε χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις, όπως η
ρευματοειδής αρθρίτιδα. Η ΙL-10 (IL-10) αποτελεί μία από τις κύριες αντιφλεγμονώδεις
και ανοσοκατασταλτικές κυτταροκίνες και απενεργοποιητές των κυττάρων της μυελικής
σειράς (μονοκύτταρα, μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα), περιορίζοντας την ένταση
και διάρκεια της ανοσολογικής και φλεγμονώδους απόκρισης. Η δραστικότητα της ΙL-10
μπορεί να κατασταλλεί κατά τη διάρκεια λοιμώξεων, χρόνιων φλεγμονωδών
αντιδράσεων ή μετά από αλλογενή μεταμόσχευση ιστών. Από όλους τους φλεγμονώδεις
παράγοντες που εξετάστηκαν μόνο η ενεργοποίηση των υποδοχέων της ανοσοσφαιρίνης
γ (FcγR) από ανοσοσυμπλέγματα ανέστειλλε το ενδοκυττάριο σήμα της ΙL-10.
Μακροφάγα που προέρχονται απο τον αρθρικό υμένα ασθενών με ρευματοειδή
αρθρίτιδα και που εκτίθενται σε ανοσοσυμπλέγματα in vivo, βρέθηκε επίσης να έχουν
ελατωμένη ενεργοποίηση του ενδοκυττάριου σήματος της ΙL-10. Ενεργοποίηση των
μακροφάγων από IFN-γ ήταν απαραίτητη προυπόθεση για την καταστολή του
ενδοκυττάριου σήματος της ΙL-10 μετά από την ενεργοποίηση των Fcγ υποδοχέων. Η
ελλάτωση του ενδοκυττάριου σήματος της ΙL-10 συνοδεύθηκε από ελαττωμένη
ενεργοποίηση των γονιδίων που ενεργοποιούνται από την ΙL-10 καθώς και από αδυναμία
της ΙL-10 να καταστείλει την παραγωγή φλεγμονοδών κυτταροκινών. Ο μηχανισμός της
αναστολής του ενδοκυττάριου σήματος περιλαμβάνει ελλάτωση του αριθμού των
υποδοχέων της ΙL-10 στην κυτταρική μεμβράνη και της ενεργότητας της πρωτεινικής
κινάσης Jak1 και εξαρτάται από την προτεινική κινάση C δέλτα (PKCδ). Αυτά τα
δεδομένα δείχνουν ότι το ενδοκυττάριο σήμα της ΙL-10 ρυθμίζεται κατά τη διάρκεια της
φλεγμονώδους αντίδρασης και καταδυκνείουν τους υποδοχείς της ανοσοσφαιρίνης γ και
την IFN-γ ως κύριους μεσολαβητές αυτού του φαινομένου. Ο σχηματισμός μακροφάγων
που είναι ανθεκτικά στη δράση της ΙL-10 μπορεί να υπεισέρχεται στην παθογένεια
φλεγμονωδών νοσημάτων και λοιμώξεων που χαρακτηρίζονται απο τοπική παραγωγή
IFN-γ και ανοσοσυμπλεγμάτων.
Η δεύτερη ενότητα περιλαμβάνει την αναγνώριση του μοριακού μηχανισμού
ευαισθητοποίησης των μακροφάγων στη δράση της ιντερφερόνης-α μιας κυτταροκίνης
που παίζει κεντρικό ρόλο στην παθογένεια συστηματικών αυτοάνοσων παθήσεων όπως ο
συστηματικός ερυθηματώδης λύκος. Μία από τις κύριες ιδιότητες των ιντερφερονών
είναι η ευαισθητοποίηση (priming) διαφόρων τύπων κυττάρων στη μετέπειτα δράση
κυτταροκινών και άλλων φλεγμονωδών παραγόντων όπως: του παράγοντα νέκρωσης
των όγκων (TNF), βακτηριδιακής ενδοτοξίνης (LPS), αλλά και των ίδιων των
ιντερφερονών. Στη παρούσα μελέτη δείχνουμε ότι η ενεργοποίηση του μεταγραφικού
παράγοντα STAT1 μετά από διέγερση με ιντερφερόνη-α (IFN-α) και η ενεργοποίηση
6
γονιδίων από το μεταγραφικό παράγοντα STAT1 ήταν αυξημένη σε μακροφάγα που
είχαν ευαισθητοποιηθεί με IFN-γ (IFN-γ). Η αυξημένη ενεργοποίηση του ενδοκυττάριου
σήματος της IFN-α και η φλεγμονώδης δράση της βρέθηκε ότι εξαρτάται από την
τυροσινική κινάση Syk και από υποδοχείς που ενεργοποιούν αυτή την κινάση μέσω
ειδικών ενεργοποιητικών αλληλουχιών τυροσίνης (Immunoreceptor Tyrosine based
Activation Motifs, ITAMs). Αυξημένη έκφραση της πρωτείνης STAT1 συνείσφερε στην
αυξημένη ενεργοποίηση του παράγοντα STAT1 στα ευαισθητοποιημένα μακροφάγα.
Αυτά τα δεδομένα αναδεικνύουν και περιγράφουν την ύπαρξη ενός μηχανισμού
αλληλεπίδρασης μεταξύ κυτταροκινών και υποδοχέων που μεταδίδουν το ενδοκυττάριο
σήμα τους μέσω ITAM ακολουθιών, και ο οποίος ρυθμίζει την απάντηση των
μακροφάγων στην IFN-α.
|
Ο ρόλος των κυτταροκινών (IL-10 και IFN-α) στην παθογένεια χρόνιων φλεγμονωδών αυτοάνοσων παθήσεων
