|
|
| Κωδικός Πόρου |
000395157 |
| Τίτλος |
Transcriptional and epigenetic mechanisms of gene regulation in cellular differentiation : the hematopoietic paradigm |
| Άλλος τίτλος |
Μεταγραφικοί και επιγενετικοί μηχανισμοί της γονιδιακής ρύθμισης της κυτταρικής διαφοροποίησης |
|
Συγγραφέας
|
Παπαδόπουλος, Γεώργιος Λούτσιο
|
|
Σύμβουλος διατριβής
|
Στρουμπούλης, Ιωάννης
Γαρίνης, Γεώργιος
|
| Περίληψη |
Η κυτταρική δέσμευση και διαφοροποίηση πολυκύτταρων οργανισμών εξαρτάται από την παράλληλη δράση μεταγραφικών παραγόντων και επιγενετικών τροποποιήσεων που ρυθμίζουν διαφορετικά πρότυπα γονιδιακής έκφρασης. Η κατανόηση αυτών των μοριακών ρυθμιστικών μηχανισμών διευκολύνθηκε ραγδαία τα τελευταία χρόνια από την εδραίωση τεχνολογιών που βασίζονται στο next generation sequencing (NGS). Η αποκρυπτογράφηση τους και η εξαγωγή βιολογικής πληροφορίας αποτελεί μεγάλη πρόκληση στην εφαρμογή των NGS τεχνολογιών στη γονιδιακή ρύθμιση.Το πρωτέυων ερευνητικό μας αντικείμενο είναι η διαλέυκανση των μεταγραφικών ρυθμιστικών πράξεων υποκείμενες την αιμοποίηση και, πιο συγκεκριμένα, την ερυθροποίηση. Με αυτό το σκοπό, αναπτύξαμε μια υπολογιστική προσέγγιση για την ολοκληρωμένη ανάλυση μεγάλου αριθμού NGS δεδομένων, όπως πρόσδεση μεταγραφικών παραγόντων και επιγενετικών τροποποιήσεων, κατά την αιμοποίηση. Η υπολογιστική προσέγγιση που προτείνουμε βασίζεται στο συνδυασμό χρήσης εποπτευόμενων (Random Forest regression) και μη εποπτευόμενων (hierarchical clustering) αλγοριθμικών μηχανών μάθησης (machine learning) με στόχο την παραγωγή δομημένων προτύπων κατανομών επιγενετικών χαρακτηριστικών σε διφορετικούς αιμοποιητικούς κυτταρικούς πλυθησμούς.Κατ'αρχήν εφαρμόσαμε αυτή την υπολογιστική προσέγγιση ώστε να χαρακτηρίσουμε την γονιδιωματική κατανομή πρόσδεσης του ερυθροειδικού μεταγραφικού παράγοντα GATA1 κατά την διαφοροποίηση της ερυθρής κυτταρικής σειράς σε εμβρυικό ήπαρ ποντικού (Papadopoulos et al, 2013). Με βάση τα αποτελέσματα κατατάξαμε του γονιδιακούς στόχους του GATA1 σε τρία ξεχωριστά clusters, το καθένα με διαφορετικά επιγενετικά και λειτουργικά χαρακτηρηστικά, το οποίο υποδηλώνει την ύπαρξη διαφορετικών ρυθμιστικών μηχανισμών σχετιζόμενων με τον GATA1. Κατόπιν, εφαρμόσαμε την υπολογιστική μας προσέγγιση στην ανάλυση διαφορικών μεταγραφικών και επιγενετικών προτύπων κατά την δέσμευση των ερυθροειδικών και μεγακαρυωτικών κυτταρικών πλυθησμών. Αναγνωρίσαμε μια μεγάλη ομάδα γονιδίων (~1000) που παρουσιάζει ενεργά επιγενετικά χαρακτηριστηκά σε επίπεδο αιμοποιητικών βλαστοκύτταρων (LSK) τα οποία χάνονται κατά την ερυθροειδική διαφοροποίηση, αλλά όχι κατα την μεγακαρυωτική. Επίσης, συγκρίνοντας τις κατανομές DNase υπερ-ευαίσθητων περιοχών διαδοχικών σταδίων ερυθράς δέσμευσης και διαφοροποίησης καταλήγουμε στο συμπέρασμα πως η απενεργοποίηση αυτών των περιοχών ξεκινάει πριν τη δέσμευση στην ερυρθά σειρά και είναι ήδη εμφανής στο στάδιο των CD71+/Ter119- κυττάρων. Τέλος, αναπτύξαμε την Αριάδνη (aegeas.imbb.forth.gr/Ariadne/), μια δικτυακή εφαρμογή που επιτρέπει την σύγκριση συσχετισμένων κατανομών διαφορετικών επιγενετικών χαρακτηριστικών, όπως αυτές παράγονται από την υπολογιστική προσέγγιση που αναπτύξαμε. Επιπροπροσθέτως, επιτρέπει την απεικόνιση πρωτογενών NGS δεδομένων ενός ευρέως φάσματος γονιδίων στα πλαίσια των γονιδιοματικών τους περιοχών.
|
| Φυσική περιγραφή |
viii, 114 σ. : πίν., εικ. (μερικές έγχ.) ; 30 εκ. |
| Γλώσσα |
Αγγλικά |
| Θέμα |
Αιμοποίηση |
|
Επιγενετική ρύθμιση |
|
Ερυθροποίηση |
|
Μεταγραφική ρύθμιση |
|
Μεταγραφικός παράγοντας GATA-1 |
|
Υπολογιστική βιολογία |
| Ημερομηνία έκδοσης |
2015-07-14 |
| Συλλογή
|
Σχολή/Τμήμα--Σχολή Θετικών και Τεχνολογικών Επιστημών--Τμήμα Βιολογίας--Διδακτορικές διατριβές
|
|
|
Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
|
| Εμφανίσεις |
317 |
Transcriptional and epigenetic mechanisms of gene regulation in cellular differentiation : the hematopoietic paradigm
