| Περίληψη |
Το Μελάγχρουν Επιθήλιο του Αμφιβληστροειδούς (ΜΕΛ) είναι μια στοιβάδα κυβοειδών κυττάρων, πλουσίων σε χρωστική, που επικάθονται στη μεμβράνη του Bruch μεταξύ των φωτοϋποδοχέων του αμφιβληστροειδή και της στιβάδας των χοριοτριχοειδών. Το ΜΕΛ διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη στήριξη και λειτουργία των φωτοϋποδοχέων και εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία πληθώρας οφθαλμικών παθήσεων όπως είναι η ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς (ΗΕΩ).
Η ΗΕΩ είναι η κυριότερη αιτία τύφλωσης ατόμων ηλικίας άνω των 65 ετών. Διακρίνεται στην ξηρά και εξιδρωματική μορφή. Η τελευταία είναι λιγότερο συχνή, έχει όμως βαρύτερη πρόγνωση καθώς μπορεί να προκαλέσει δραματική πτώση της όρασης μέσα σε λίγες μέρες. Χαρακτηρίζεται από αιμορραγική αποκόλληση του ΜΕΑ και την ανάπτυξη νεοαγγειακής μεμβράνης κάτω από το ΜΕΑ και στη συνέχεια υπό τον νευροαμφιβληστροειδή (χοριοειδική νεοαγγείωση). Για την αντιμετώπιση της δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία. Μέχρι σήμερα, έχουν δοκιμαστεί ποικίλα φαρμακευτικά σχήματα καθώς και εφαρμογή φωτοπηξίας με LASER, με στόχο πάντα την καταστροφή της νεοαγγείωσης.
Η σωματοστατίνη είναι ένα νευροπεπτίδιο με ποικίλες δράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στην περιφέρεια. Μια από τις κεντρικές της δράσεις είναι η μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Στον αμφιβληστροειδή έχει εντοπισθεί σε βραχύϊνα και γαγγλιακά κύτταρα και δρα σε πολλαπλά επίπεδα μέσω ειδικών υποδοχέων. Ο ρόλος της στα νευρωνικά κυκλώματα του αμφιβληστροειδούς αποτελεί αντικείμενο πολλών ερευνών. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η σωματοστατίνη αναστέλλει την νεοαγγείωση του αμφιβληστροειδούς που προκαλείται από ισχαιμία.
Ο σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν να μελετήσουμε την ύπαρξη σωματοστατίνης και των υποδοχέων της καθώς και του λειτουργικού τους ρόλου στο ΜΕΛ in vitro, καθώς και να εξετάσουμε αν η σωματοστατίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία ασθενών με
ΗΕΩ.
Για τα όλα τα πειράματα in vitro χρησιμοποιήθηκε η κυτταρική σειρά D407. Διαπιστώσαμε την ύπαρξη σωματοστατίνης και την παρουσία όλων των υποτύπων των υποδοχέων της σωματοστατίνης (ssti-s), στα κύτταρα αυτά. Εντοπίσαμε επίσης τη συνθετάση του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και ιδιαίτερα την ισομορφή iNOS και δείξαμε ότι η σωματοστατίνη, μέσω του sst2 υποδοχέα της, αυξάνει με δοσοεξαρτώμενο τρόπο την απελευθέρωση των μεταβολιτών του ΝΟ από τα κύτταρα
D407.
Διαπιστώσαμε ότι η σωματοστατίνη προκαλεί μείωση του αριθμού των κυττάρων ΜΕΛ με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η μείωση αυτή οφείλεται σε μείωση του ρυθμού πολλαπλασιασμού μέσω των υποδοχέων sst2, sst3 και sst4, απόπτωση μέσω των υποδοχέων sst1 και sst5 και τοξικότητα στις μεγάλες συγκεντρώσεις (>10"5Μ) μέσω των υποδοχέων sst1 και sst5. Η αναστολή του μονοπατιού των Πρωτεϊνικών Φωσφατασών της Τυροσίνης (PTPs) αναστέλλει με δοσοεξαρτώμενο τρόπο την δράση της σωματοστατίνης.
Προκειμένου να μελετήσουμε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της χρήσης σωματοστατίνης στη θεραπεία της χοριοειδικής νεοαγγείωσης, σχεδιάσαμε προοπτική συγκριτική κλινική μελέτη 20 οφθαλμών, 20 ασθενών με ΗΕΩ. Στην ομάδα μελέτης (10 ασθενείς) χορηγήθηκε συστηματικά το sst2 εκλεκτικό ανάλογο της σωματοστατίνης Λανρεοτίδη (Somatuline, Ipsen) με μία ενδομυϊκή ένεση ανά μήνα επί 6 μήνες. Οι ασθενείς της ομάδας μελέτης παρακολουθήθηκαν για 12 μήνες ενώ αυτοί της ομάδας ελέγχου για 6 μήνες. Μελετήθηκαν οι μεταβολές στην οπτική οξύτητα (Ο.Ο) και τις παραμέτρους της φλουοροαγγειογραφίας (Φ.Α). Στην ομάδα μελέτης, η Ο.Ο και η επιφάνεια υπερφθορισμού παρέμειναν σταθερές, ενώ η ένταση υπερφθορισμού αυξήθηκε, από τους 0 ως τους 6 μήνες. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες. Μετά από τη διακοπή της θεραπείας, παρατηρήθηκε επιδείνωση και στις τρείς παραπάνω παραμέτρους. Δεν παρατηρήθηκαν παρενέργειες από τη χρήση του φαρμάκου. Από την παρούσα κλινική μελέτη δεν αποδεικνύεται η αποτελεσματικότητα της Λανρεοτίδης για τη θεραπεία της χοριοειδικής νεοαγγείωσης. Η τάση, όμως, σταθεροποίησης της οπτικής οξύτητας και των παραμέτρων της φλουοροαγγειογραφίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας δικαιολογεί την μελλοντική διενέργεια μεγαλύτερων, πολυκεντρικών μελετών με διαφορετικές δόσεις ή οδούς χορήγησης του φαρμάκου.
Η παρούσα διατριβή μπορεί να αποτελέσει τη βάση για περαιτέρω μελέτη των μηχανισμών που εμπλέκονται στις φυσιολογικές δράσεις της σωματοστατίνης στο ΜΕΑ καθώς και για περαιτέρω κλινικές μελέτες για τη διαλεύκανση της χρησιμότητας της σωματοστατίνης, μόνης ή σε συνδυασμό με άλλες μορφές θεραπείας (LASER ή φωτοδυναμική), στη θεραπεία της χοριοειδικής νεοαγγείωσης
|
Μελέτη του ρόλου της σωματοστατίνης στο μελάγχρουν επιθήλιο του αμφιβληστροειδούς
