| Περίληψη |
Η πρωτεΐνη p63 παίζει σημαντικό ρόλο σε αρκετές
ενδοκυτταρικές διεργασίες, όπως η ενεργοποίηση της μεταγραφής
και η απόπτωση. Το γονίδιο p63 έχει δύο αμινοτελικές ισομορφές, τις
TAp63 και ΔNp63. Οι TAp63 ισομορφές έχουν παρόμοιες λειτουργίες
με την p53, ενώ οι ΔNp63 ισομορφές λειτουργούν ανασταλτικά και
θεωρούνται ογκογόνες. Παρόλο που η p63 και οι ισομορφές της
υπερεκφράζονται σε ευρύ φάσμα ανθρώπινων νεοπλασιών, όπως οι
καρκίνοι του τραχήλου της μήτρας, του μαστού και του πνεύμονα, ο
ρόλος τους στον καρκίνο του ενδομητρίου δεν έχει ακόμη
διερευνηθεί.
Μετρήσαμε με ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης
πραγματικού χρόνου (qPCR) την έκφραση του mRNA των ισομορφών
TAp63 και ΔNp63 σε καρκινικά και παρακείμενα φυσιολογικά
δείγματα 20 ασθενών με αδενοκαρκίνωμα ενδομητρίου.
Αναγνωρίστηκε υπερέκφραση της TAp63 και ΔNp63 ισομορφής
στα καρκινικά δείγματα κατά 1.8 και 4.3 φορές, αντίστοιχα.
Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι η αναλογία των ισομορφών ΔN/TA
μετατοπίστηκε από 0.5 στα φυσιολογικά δείγματα στο 1.2 στα
καρκινικά δείγματα. Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων έδειξε
ότι η έκφραση της TAp63 ισομορφής σχετίζεται με υψηλό δείκτη
μάζας σώματος (p=0.034), με καθυστερημένη έναρξη της
12
εμμηνόπαυσης (p=0.020) και με όγκους μέσης και υψηλής
διαφοροποίησης (p=0.034). Η έκφραση της ΔNp63 ισομορφής
σχετίζεται επίσης με όγκους μέσης και υψηλής διαφοροποίησης
(p=0.044).
Τα παραπάνω αποτελέσματα δείχνουν ότι και οι δύο
αμινοτελικές ισομορφές της πρωτεΐνης p63, και ιδιαίτερα η ΔNp63,
πιθανά κατέχουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση και εξέλιξη των
αδενοκαρκινωμάτων ενδομητρίου μέσης και υψηλής
διαφοροποίησης, ιδιαίτερα σε παχύσαρκες και καθυστερημένης
εμμηνόπαυσης γυναίκες.
Η πρωτεΐνη p73 παίζει σημαντικό ρόλο στις αναπτυξιακές
διεργασίες του ανθρώπινου οργανισμού. Οι υποκινητές του γονιδίου
P1 και P2 παράγουν δύο διαφορετικές ισομορφές, τις TAp73 και
ΔΝp73, αντίστοιχα. Η TAp73 έχει παρόμοιες λειτουργίες με την p53,
ενώ η ΔNp63 λειτουργεί ως αναστολέας των διεργασιών αυτών. Η
p73 υπερεκφράζεται σε ανθρώπινες νεοπλασίες, όπως ο καρκίνος του
μαστού, του πνεύμονα, και των ωοθηκών, αλλά ο ρόλος της στον
καρκίνο του ενδομητρίου δεν έχει διερευνηθεί.
Χρησιμοποιήθηκαν καρκινικοί και παρακείμενοι φυσιολογικοί
ιστοί 20 ασθενών με αδενοκαρκίνωμα ενδομητρίου. Η έκφραση του
mRNA των Tap73 και ΔNp73 μετρήθηκε με Real-Time PCR (qPCR),
ενώ η μεθυλίωση των υποκινητών P1 και P2 εξετάσθηκε με
methylation-specific PCR (MSP).
Ο υποκινητής P1 δεν ήταν μεθυλιωμένος ούτε στα φυσιολογικά
ούτε στα καρκινικά δείγματα, ενώ τα επίπεδα έκφρασης της TAp73
ισομορφής ήταν αυξημένα στο 35% και μειωμένα στο 15% των
καρκινικών δειγμάτων, αντίστοιχα. Αντιθέτως, ο υποκινητής P2 ήταν
μεθυλιωμένος στο 50% των δειγμάτων και μη-μεθυλιωμένος μονό
στον καρκινικό ιστό σε 6/20 (30%) δείγματα. Το αποτέλεσμα αυτό
είναι σε συμφωνία με την έκφραση της ΔNp73 ισομορφής, η οποία
13
δεν εκφράζεται στο 50% των δειγμάτων, ενώ σε 7/20 (35%)
δείγματα εκφράζεται μόνο στον καρκινικό ιστό. Η στατιστική ανάλυση
αποκάλυψε ότι η απομεθυλίωση του P2 υποκινητή σχετίζεται με
εμφάνιση της νόσου σε μικρότερη ηλικία (56.2±3.9 έναντι 64.3±2.1
έτη, p=0.048). Παρόμοια, η έκφραση της ΔNp73 ισομορφής
σχετίζεται θετικά με εμφάνιση της νόσου σε ασθενείς ηλικίας<60 έτη
(p=0.035).
Η απομεθυλίωση του υποκινητή P2 και η επακόλουθη έκφραση
της ΔΝp73 ισομορφής πιθανά κατέχει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση
και εξέλιξη του καρκίνου του ενδομητρίου.
|
Μελέτη της έκφρασης και των μηχανισμών ρύθμισης των γονιδίων ρ63 και ρ73 στον καρκίνο του ενδομητρίου
