| Περίληψη |
Οι αναστολείς σημείων ελέγχου της ανοσολογικής απάντησης anti-PD1/PD-L1 εγκρίθηκαν πρόσφατα τόσο στην θεραπεία πρώτης όσο και στη θεραπεία δεύτερης γραμμής του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), λόγω των σημαντικών οφελών που έχουν επιδείξει τόσο στην επιβίωση όσο και στην ποιότητα ζωής των ασθενών σε σχέση με την κλασική χημειοθεραπεία. Παρ’όλα αυτά, ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν anti-PD1/PD-L1 θεραπεία έχουν μικρό η και καθόλου όφελος από αυτήν, ενώ η συγκεκριμένη θεραπεία είναι αρκετά ακριβή και μπορεί να συνοδεύεται από ανοσολογικά συσχετιζόμενες τοξικότητες. Συνεπώς, υπάρχει μία ολοένα αυξανόμενη ανάγκη για την ανακάλυψη νέων ισχυρών βιοδεικτών που μπορούν να προβλέψουν με ακρίβεια την απόκριση των ασθενών με ΜΜΚΠ στην anti-PD1/PD-L1 θεραπεία.
Παρά την εμφάνιση ενός μεγάλου αριθμού ιστικών και κυκλοφορούντων βιοδεικτών, συμπεριλαμβανομένου την μέτρηση των επιπέδων έκφρασης του PD-L1 στον όγκο και το φορτίο μεταλλάξεων του όγκου, οι περισσότεροι από αυτούς είναι μη ακριβείς προβλεπτικοί παράγοντες της απόκρισης και/ή θέτουν σημαντικές προβλήματα όσον αφορά την εφαρμογή τους στην κλινική πράξη. Η παρούσα εργασία είναι μία από τις πρώτες που επιχειρούν να ανακαλύψουν καινοτόμους κυκλοφορούντες miRNA βιοδείκτες της απόκρισης στην anti-PD1/PD-L1 θεραπεία, οι οποίοι προσφέρουν σημαντικά πλεονεκτήματα σε σχέση με άλλους κλασικούς βιοδείκτες, συμπεριλαμβανομένου της απλής συλλογής τους από το αίμα χρησιμοποιώντας μη επεμβατικές μεθόδους και την σχετικά εύκολη ποσοτικοποίησή τους χρησιμοποιώντας qPCR.
Για την ανακάλυψη υποψήφιων miRNAs, αναπτύξαμε και εφαρμόσαμε την ακόλουθη στρατηγική: 1) Συλλογή όλων των διαθέσιμων δεδομένων γονιδιακής ανάλυσης πλήρους γονιδιώματος αποκρινόμενων ή όχι ασθενών στην anti-PD1/PD-L1 θεραπεία από διάφορες μελέτες 2) Εύρεση των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων μεταξύ αποκρινόμενων ή όχι ασθενών για κάθε μελέτη 3) Δημιουργία μίας κοινής γονιδιακής υπογραφής της απόκρισης στην anti-PD1/PD-L1 θεραπεία αποτελούμενη από τα κοινώς διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια από όλες τις μελέτες 4) Εύρεση των miRNAs που στοχεύουν τα γονίδια αυτής της υπογραφής 5) Ποσοτικοποίηση των ευρεθέντων miRNAs στο πλάσμα ασθενών με ΜΜΚΠ που θα λάβουν anti-PD1/PD-L1 θεραπεία με σκοπό να διερευνήσουμε την προοπτική τους ως κυκλοφορούντες προβλεπτικοί βιοδείκτες της απόκρισης σε αυτήν την θεραπεία.
Εφαρμόζοντας αυτήν την στρατηγική, αναγνωρίσαμε 5 κατάλληλες μελέτες και τα δεδομένα γονιδιακής ανάλυσης πλήρους γονιδιώματος που τους αντιστοιχούν. Παρόλα αυτά, λόγω των μεγάλων διαφορών μεταξύ των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων κάθε μελέτης, τελικά δεν κατέστη εφικτό να αναγνωρίσουμε μία κοινή γονιδιακή υπογραφή μεταξύ των μελετών ώστε έπειτα να την χρησιμοποιήσουμε ως βάση για την εύρεση υποψήφιων miRNAs.
Παρότι όμως ο τελικός μας στόχος δεν επετεύχθη, αυτή η εργασία αποκαλύπτει σημαντικές πληροφορίες για τα μονοπάτια και τις λειτουργίες που είναι διαφορικά ρυθμιζόμενες μεταξύ ασθενών που αποκρίνονται ή όχι στην anti-PD1/PD-L1 θεραπεία, και επίσης επισημαίνει τις διάφορες προκλήσεις που συνοδεύουν τις αναλύσεις δεδομένων γονιδιακής ανάλυσης πλήρους γονιδιώματος με σκοπό την ανακάλυψη νέων καινοτόμων καρκινικών βιοδεικτών.
|
A computational pipeline for identifying novel blood-based miRNA biomarkers of response to anti-PD1/PD-L1 therapy in non-small cell lung cancer (NSCLC)
