Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Μελέτη παραμέτρων σχετιζόμενων με την αντικαρκινική δράση της σωματοστατίνης επί ηπατωμάτων  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000367112
Τίτλος Μελέτη παραμέτρων σχετιζόμενων με την αντικαρκινική δράση της σωματοστατίνης επί ηπατωμάτων
Άλλος τίτλος Study on the parametrus related to the anticancer effect of somatostatin on HCC1.
Συγγραφέας Σαμωνάκης, Δημήτρης Ν
Σύμβουλος διατριβής Κουρούμαλης, Ηλίας
Μέλος κριτικής επιτροπής Νότας, Γιώργος
Μοσχανδρέα,Ιωάννα
Περίληψη Η σωματοστατίνη (sst) είναι ορμόνη – ρυθμιστικό πεπτίδιο με πολλαπλές δράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στο γαστρεντερικό και σε άλλους περιφερικούς ιστούς. Δρά ανασταλτικά σε ποικίλλες εκκριτικές δράσεις και διαδικασίες αύξησης - πολλαπλασιασμού. Οι δράσεις της πραγματοποιούνται μέσω οικογένειας υποδοχέων που συνδέονται με πρωτείνες G. Οι υποδοχείς (sstr1-5) συνδέονται με μεγάλη συγγένεια με τη φυσική σωματοστατίνη, ενώ τα συνθετικά ανάλογα που δημιουργήθηκαν για να ξεπεραστεί το πρόβλημα της βραχείας ημίσειας ζωής της φυσικής sst συνδέονται κυρίως με τους υποδοχείς sstr 2, 3 και 5. Η έκφραση των υποδοχέων σε ανθρώπινους όγκους in vivo & in vitro, σε μη νεοπλασματικούς ιστούς, καθώς και σε αγγεία έδωσαν τη βάση για εντατική έρευνα και σημαντικές εφαρμογές στη διάγνωση και τη θεραπεία ανθρώπινων όγκων, με προεξάρχοντες τους νευροενδοκρινείς. Η ύπαρξη υποδοχέων στο ήπαρ (σε κύτταρα των κολποειδών, σε κύτταρα Kupffer, κύτταρα χρονίων ηπατοπαθειών και ηπατοκυτταρικού καρκίνου - ΗΚΚ) σε συνδυασμό με την σαφή θέση της σωματοστατίνης στη θεραπευτική της πυλαίας υπέρτασης έδωσε το έρεισμα για την εφαρμογή της στον ΗΚΚ. Το ΗΚΚ αποτελεί ιδιαίτερα σημαντική κακοήθεια καθώς αποτελεί την τρίτη αιτία θανάτου από καρκίνο με αυξανόμενη επίπτωση παγκοσμίως. Οι υπαρκτές ριζικές θεραπευτικές επιλογές (μεταμόσχευση ήπατος, ηπατεκτομή, καυτηριασμός με ραδιοσυχνότητες σε μικρό ΗΚΚ) είναι δυνατό να εφαρμοστούν σε μια μειοψηφία των ασθενών καθώς τα προγράμματα πρόληψης δεν έχουν ιδιαίτερη επιτυχία. Οι παρηγορητικές θεραπείες (καυτηριασμός με ραδιοσυχνότητες, χημειοεμβολισμός) μπορούν να βοηθήσουν ουσιαστικά υποομάδα επιλεγμένων ασθενών, ενώ αρκετοί δεν είναι υποψήφιοι για καμία από τις ανωτέρω. Η εμπειρία από τα πειραματικά 145 μοντέλα και η επιτυχία των αναλόγων σωματοστατίνης σε νευροενδοκρινείς όγκους, καθώς και η ύπαρξη υποδοχέων sstr σε δομές του ήπατος έδωσαν το έναυσμα για την εφαρμογή των αναλόγων σωματοστατίνης σε ανεγχείρητο ΗΚΚ και τη μελέτη παραμέτρων που σχετίζονται με το αποτέλεσμα της θεραπείας. Ως συνέχεια τυχαιοποιημένης μελέτης από το τμήμα μας οκτρεοτίδης έναντι εικονικού φαρμάκου για ανεγχείρητο ΗΚΚ, πραγματοποιήθηκε ανοικτή προοπτική μελέτη αναλόγων σωματοστατίνης μακράς δράσης (οκτρεοτίδη, λανρεοτίδη) σε 32 ασθενείς με ανεγχείρητο ΗΚΚ. Η μελέτη έδειξε καλύτερη επιβίωση στην ομάδα θεραπείας σε σχέση με ιστορικούς μάρτυρες (διάμεση επιβίωση 15 μήνες έναντι 8 μηνών, p΄&λτ0.01) με σχετικό κίνδυνο θανάτου 2.7 σε μη θεραπευόμενους ασθενείς. Διαπιστώθηκε σταθεροποίηση ή μείωση του όγκου στο 40% των ασθενών, ενώ στην πλειοψηφία υπήρξε βελτιωμένη ποιότητα ζωής (Karnofsky scale). Το ποσοστό ανταπόκρισης βρέθηκε αξιοπρόσεκτα ανάλογο με το ποσοστό των ΗΚΚ όπου ανιχνεύονται υποδοχείς (sstr), ενώ οι θετικές συνέπειες της θεραπείας διαπιστώνονταν μετά από τουλάχιστον εξάμηνη θεραπεία. Η πλειοψηφία των ασθενών με το ΗΚΚ, μαζί με ομάδα 30 κιρρωτικών χωρίς ΗΚΚ και 48 υγιών μαρτύρων μελετήθηκαν για μια σημαντική κλινική παράμετρο, τις θρομβωτικές - θρομβοεμβολικές επιπλοκές. Εξετάστηκε ο ρόλος επίκτητων και γενετικών θρομβωτικών παραγόντων κινδύνου. Διαπιστώθηκαν χαμηλά επίπεδα πρωτεϊνών C, S, αντιθρομβίνης και λιποπρωτείνης α στον ορό των ασθενών με κίρρωση και ΗΚΚ. Οι ασθενείς με ΗΚΚ είχαν στατιστικά υψηλότερη ομοκυστεϊνη έναντι των δύο άλλων ομάδων. Αντιθέτως ο επιπολασμός της APC resistance, παράγοντα V Leiden , μεταλλαγής G20210GA στο γονίδιο της προθρομβίνης και ο πολυμορφισμός C677T της μεθυλεντετραϋδροφυλλικής αναγωγάσης δεν διέφερε στατιστικά μεταξύ των τριών ομάδων. 146 Μελετήθηκαν συγκριτικά όλες οι κλινικές αναφορές αναλόγων σωματοστατίνης σε ΗΚΚ είτε ως τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες είτε ως αναφορές περιπτώσεων ή ως μελέτες σειρών ασθενών. Διαπιστώθηκαν σημαντικά προβλήματα και ετερογένεια στο σχεδιασμό των μελετών. Μείζονες κλινικές δοκιμές περιέλαβαν ετοιμοθανάτους ασθενείς που συχνά δεν ελάμβαναν παρά 1 μήνα θεραπείας, αποτυγχάνοντας έτσι να δουν σε προοπτική τουλάχιστον εξαμήνου -όπως έχουμε δείξει στις μελέτες μας- τη δράση των αναλόγων σωματοστατίνης. Έτσι και ενώ υπάρχει καθολική αποδοχή για την καλή ανοχή της θεραπείας και την καλή ποιότητα ζωής, τα αποτελέσματα ποικίλλουν από εντυπωσιακά έως φτωχά, σε διαδοχικές αναφορές από διάφορες χώρες του κόσμου. Επιβεβαιώνεται δε ότι στις θετικές μελέτες περί το 40% των ασθενών έχουν εμφανές κλινικό όφελος, παραπέμποντας στη σχέση με τους υποδοχείς, ενδεχομένως καταδεικνύοντας ανεπάρκειες στη δράση των υπαρχόντων κυκλοφορούντων αναλόγων σωματοστατίνης. Αναλύονται δε οι προτεινόμενοι μηχανισμοί που σε κυτταρικό είπεδο σχετίζονται με τη δράση ή την αντοχή των ΗΚΚ στα ανάλογα της σωματοστατίνης. Τα φτωχά αποτελέσματα των αναλόγων σωματοστατίνης επί ΗΚΚ σε μελέτες που περιελάμβαναν μεγάλο ποσοστό αλκοολικών ασθενών, επιβεβαιώθηκαν και σε ανάλυση των ασθενών της αρχικής κλινικής μελέτης. Έτσι ασθενείς με ΗΚΚ μη αλκκολικής αιτιολογίας είχαν μέση επιβίωση 12 μήνες έναντι αυτών με αλκοολική αιτιολογία που είχαν 5 μήνες. Για την περαιτέρω ερμηνεία του φαινομένου, μελετήθηκε σε πειραματικό επίπεδο σε κυτταρική σειρά Hep G2 η επίδραση της αιθανόλης και του μεταβολίτη της (ακεταλδεϋδη) στην έκφραση των sstr2 και sstr5. Διαπιστώθηκε επαγωγή των υποδοχέων από την οκτρεοτίδη, την αιθανόλη και την ακεταλδεϋδη χωριστά. Όταν επωάστηκαν μαζί αιθανόλη και οκτρεοτίδη αλλά και 147 ακεταλδεϋδη και οκτρεοτίδη βρέθηκε καταστολή της έκφρασης των υποδοχέων. Θεωρούμε ότι ο μηχανισμός αυτός παίζει σημαντικό ρόλο στο παρατηρούμενο κλινικό αποτέλεσμα στη θεραπεία των ασθενών αλκοολική αιτιολογίας με ανάλογα σωματοστατίνης σε ΗΚΚ.
Φυσική περιγραφή 168 σ : πιν. ; 30 εκ.
Γλώσσα Ελληνικά
Θέμα Gastrointestinal system
Hepatocellular carcinoma
Octreotidi
Somatostatin
Ηπατοκυτταρικός καρκίνος
Οκτρεοτίδη
Σωματοστατίνη
Ημερομηνία έκδοσης 2010-07-20
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Επιστημών Υγείας--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 86

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 12