| Περίληψη |
Η χρόνια ιδιοπαθή ουδετεροπενία (CIN) είναι μια διαταραχή των ουδετερόφιλων που χαρακτηρίζεται από παρατεταμένη και ανεξήγητη μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων περιφερικού αίματος (PB) κάτω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους για παρατεταμένη χρονική περίοδο (περισσότερο από 3 μήνες). Ο κύριος παθογενετικός μηχανισμός της CIN περιλαμβάνει αυξημένη απόπτωση, που προκαλείται από Fas, των CD34+CD33+ μυελικών προγονικών κυττάρων. Στην CIN συμμετέχει επίσης χρόνια φλεγμονή που προκαλείται από ένα ανασταλτικό μικροπεριβάλλον μυελού των οστών (ΒΜ) που αποτελείται από ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα (ολιγοκλωνικό προφίλ) και προφλεγμονώδεις μεσολαβητές (TNF-α, TGF-β1, Fas-συνδέτης, IFN-γ, IL-1b και IL-6).
Τα Μυελικά Κατασταλτικά Κύτταρα (MDSCs) είναι ανώριμα κύτταρα μυελικής προέλευσης, χωρισμένα σε δύο υποπληθυσμούς, τα πολυμορφοπυρηνικά (PMN)-MDSCs και τα μονοκυτταρικά (M)-MDSCs. Τα MDSCs έχουν αναδειχθεί ως σημαντικοί συντελεστές της επέκτασης του όγκου και της χρόνιας εξέλιξης της φλεγμονής προκαλώντας ανοσοκατασταλτικούς μηχανισμούς, αγγειογένεση και αντοχή στα φάρμακα. Μέσω της ενεργοποίησης των ενζύμων αργινάση 1 (Arg1) και συνθετάσης νιτρικού οξειδίου 2 (NOS2) και της παραγωγής αντιδραστικών ριζών οξυγόνου (ROS), οδηγούν σε καταστολή του πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων, αναστολή της κυτταροτοξικότητας των Natural Killer (NK) κυττάρων, διαμόρφωση της πόλωσης των μακροφάγων και επαγωγή ανάπτυξης ρυθμιστικών Τ-κυττάρων (Tregs).
Τα Tregs έχουν περιγραφεί καλά τα τελευταία χρόνια ως ένα ξεχωριστό υποσύνολο των Τ-κυττάρων που είναι τόσο αναπτυξιακά όσο και λειτουργικά μοναδικά και απαραίτητα για τη διατήρηση της ανοσοποιητικής ομοιόστασης και της αυτο-ανοχής. Τα Tregs καταστέλλουν τη λειτουργία άλλων Τ-κυττάρων για να περιορίσουν την ανοσο-απόκριση. Οι κύριοι υποπληθυσμοί κυττάρων Treg περιλαμβάνουν φυσικά κύτταρα Treg (nTreg) που παράγονται στον θύμο αδένα και επαγόμενα κύτταρα Treg (iTreg) που παράγονται στην περιφέρεια από συμβατικά FoxP3-CD4+ Τ-κύτταρα. Τροποποιήσεις στον αριθμό και τη λειτουργία των Tregs έχουν εμπλακεί σε διάφορες αυτοάνοσες ασθένειες. Επίσης, έχουν βρεθεί υψηλά επίπεδα Tregs σε πολλές κακοήθεις διαταραχές. Τα Tregs μπορούν επίσης να αποτρέψουν τις αντικαρκινικές ανοσο-αποκρίσεις, οδηγώντας σε αυξημένη θνησιμότητα.
Με βάση προηγούμενες μελέτες από το εργαστήριό μας γνωρίζουμε ήδη ότι οι ασθενείς με CIN εμφανίζουν χαμηλό ποσοστό MDSCs στο PB (περιφερικό αίμα) και στον BM (μυελό των οστών), σε σύγκριση με υγιή άτομα. Επίσης, οι ασθενείς με CIN εμφανίζουν υψηλότερη συσσώρευση PMN-MDSC στον BM (έναντι του PB) σε σύγκριση με υγιή άτομα. Τέλος, γνωρίζουμε ότι τα MDSCs στη CIN εμφανίζουν φυσιολογική ικανότητα καταστολής των Τ-κυττάρων. Έτσι, υποθέσαμε ότι τα χαμηλά ποσοστά των υπο-πληθυσμών των MDSCs μπορεί να έχουν ρόλο στην επιμονή των φλεγμονωδών διεργασιών που σχετίζονται με τη CIN, και η συσσώρευση των PMN-MDSCs στον BM μπορεί να αντιπροσωπεύει έναν αντισταθμιστικό μηχανισμό για την καταστολή των φλεγμονωδών διεργασιών στον BM των ασθενών.
Επιπλέον, υποθέσαμε ότι τα Tregs μπορεί επίσης να είναι επηρεασμένα σε αριθμό και λειτουργικότητα σε ασθενείς με CIN, και συνεπώς να συμβάλλουν στην παρατεταμένη φλεγμονώδη διαδικασία στον ΒΜ. Τέλος, υποθέσαμε ότι τα MDSCs ενδέχεται να έχουν εξασθενημένη / αλλοιωμένη ιδιότητα να επάγουν τον πληθυσμό των Tregs σε ασθενείς με CIN. Για να το διερευνήσουμε αυτό, πραγματοποιήσαμε μια σειρά πειραμάτων που περιελάμβαναν 1) τον ποσοτικό προσδιορισμό α) των MDSCs σε PB ασθενών CIN έναντι υγιών ατόμων, β) των MDSCs σε PB έναντι BM ασθενών CIN, γ) των Tregs σε ασθενείς CIN έναντι υγιή άτομα, με κυτταρομετρία ροής, και 2) τη συσχέτιση των MDSCs και των Tregs. Τέλος, η ανοσοκατασταλτική λειτουργία των MDSC μελετήθηκε μέσω του προσδιορισμού της καταστολής του πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων σε συνθήκες με και χωρίς την παρουσία τους.
Η μελέτη αποκάλυψε ότι τα MDSCs είναι χαμηλότερα σε ασθενείς με CIN σε σύγκριση με τα φυσιολογικά, ενώ τα Tregs είναι υψηλότερα σε ασθενείς σε σύγκριση με τα φυσιολογικά. Επίσης, τα CIN MDSC εμφανίζουν φυσιολογική ικανότητα να καταστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων in vitro. Ο αριθμός των CD25high-high Tregs συσχετίστηκε με τον αριθμό των PMN-MDSCs. Έτσι, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι τα CIN MDSCs εμφανίζουν μειωμένη ικανότητα να επάγουν τα Tregs. Αντίθετα, μπορεί να υποτεθεί ότι τα PMN-MDSCs μπορεί να έχεουν ρόλο στην in vivo επαγωγή των Tregs στους ασθενείς μας, καθώς και ότι αυτά τα κύτταρα μπορεί να προκαλέσουν φυσιολογικό πολλαπλασιασμό των Tregs. Προφανώς, η παραγωγή MDSCs επηρεάζεται / μπλοκάρεται στη CIN με διαφορετικό τρόπο από την παραγωγή των Tregs, που φαίνεται να είναι φυσιολογική. Τα Tregs επάγονται από διάφορα μονοπάτια εκτός από τα MDSCs. Τα Tregs μπορεί να αυξάνονατι ίσως ως αντισταθμιστικός μηχανισμός για την καταστολή της φλεγμονώδους διαδικασίας στον ΒΜ των ασθενών και ως αντισταθμιστικός μηχανισμός για την μειωμένη παραγωγή MDSCs.
|
Association of T-regulatory cells (Tregs) with the subpopulations of Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs) in patients with Chronic Idiopathic Neutropenia (CIN)
