| Περίληψη |
Η χημειοθεραπεία βασισμένη στη πλατίνα αποτελεί τη βασική
θεραπευτική επιλογή μεταξύ των ασθενών με μεταστατικό ή τοπικά
εκτεταμένο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ). Ωστόσο
και μη-πλατινούχοι συνδυασμοί με gemcitabine και docetaxel ή paclitaxel
έχει βρεθεί ότι έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα αναφορικά με την
επιβίωση, συγκρινόμενοι με διάφορους συνδυασμούς πλατίνας ενώ
παράλληλα συνδυάζονται με καλύτερο προφίλ τοξικότητας. Έτσι, οι
διάφορες κατευθυντήριες οδηγίες δεν συστήνουν ένα συγκεκριμένο
συνδυασμό σε αυτό το στάδιο της νόσου. Εν τούτοις, εάν υπήρχε μία
εξατομικευμένη θεραπεία βασισμένη σε στοιχεία του όγκου (και
ενδεχόμενα του ασθενούς) θα μπορούσε να αναμένει κανείς τη βελτίωση
της παρεχόμενης θεραπείας πολύ περισσότερο από το να εφαρμόζεται η
ίδια κλασσική γενικευμένη προσέγγιση για όλους τους ασθενείς με ΜΜΚΠ.
Με δεδομένα τα κενά έρευνας στo χώρο της φαρμακογενωμικής
στα μη-μικροκυτταρικά καρκινώματα του πνεύμονα και την ανάγκη
στοχοποίησης νέων δεικτών για τη κλινική πρόβλεψη της απάντησης στη
χημειοθεραπεία (Χ/Θ) πρώτης γραμμής με μη-πλατινούχους
συνδυασμούς, όπως ο συνδυασμός docetaxel και gemcitabine, καθώς
επίσης και για τη κλινική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της
ανωτέρω θεραπείας στους ηλικιωμένους, η παρούσα διατριβή αποτέλεσε
9
μια σφαιρική κλινικο-εργαστηριακή ερευνητική προσπάθεια
διεκπεραίωσης των παρακάτω τριών ειδικών στόχων:
Στόχος 1 (Κλινική προσέγγιση):Να διεξαχθεί μια πολυκεντρική μελέτη
φάσης ΙΙ και να η αξιολογηθεί κλινικά η αποτελεσματικότητα του
χημειοθεραπευτικού συνδυασμού docetaxel και gemcitabine ως πρώτης
γραμμής Χ/Θ σε ηλικιωμένους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα.
Συγκεκριμένα, προκειμένου να διερευνηθεί η κλινική
αποτελεσματικότητα του χημειοθεραπευτικού συνδυασμού
docetaxel/gemcitabine, σχεδιάσθηκε μία πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ
ηλικιωμένων ασθενών με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα. Σύμφωνα με το
σχεδιασμό της μελέτης, οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν σαν 1ης
γραμμής χημειοθεραπεία τον συνδυασμό docetaxel/gemcitabine. Το
πρωταρχικό κλινικό ερώτημα που τέθηκε στα πλαίσια αυτής της διατριβής
ήταν αν και κατά πόσο οι ηλικιωμένοι ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα
πνεύμονα ανταποκρίνονται στο συνδυασμό docetaxel/gemcitabine όταν
αυτός χορηγείται σαν χημειοθεραπεία 1ης γραμμής. Τα προηγούμενα
κλινικά δεδομένα ήταν πολύ λίγα καθότι η ομάδα αυτή δεν
εκπροσωπούνταν επαρκώς στις διάφορες κλινικές μελέτες, καθώς
λιγότερο από το 25% των ασθενών ήταν >65 ετών και μόνο 8-13% >70
ετών. Έτσι, τα αποτελέσματα των μελετών σε νεότερους ασθενείς μπορεί
να μην είναι πλήρως εφαρμόσιμα στην αντιμετώπιση των ηλικιωμένων
ασθενών λόγω γήρανσης των λειτουργιών, συνυπαρχουσών παθήσεων,
10
φαρμακοκινητικών διαταραχών, αλληλεπιδράσεων φαρμάκων, νεφρικής
και ηπατικής δυσλειτουργίας, ελαττωμένης θρέψης και αντίληψης και
τέλος ελαττωμένης υποστήριξης από το περιβάλλον.
Για τον σκοπό αυτό, 77 ασθενείς >70 ετών εντάχθηκαν στη μελέτη.
Μόνο ένας ασθενής εμφάνισε πλήρη ανταπόκριση (1.3%) και 23 ασθενείς
(29.9%) εμφάνισαν μερική ανταπόκριση [OR: 0.31 (95%CI: 0.21-0.42)],
ενώ έλεγχος της νόσου (DCR) επιτεύχθηκε στο 53.3% των ασθενών. Το
διάμεσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου (Time to progression-TTP)
ήταν 4.1 μήνες, η διάμεση επιβίωση 9.4 μήνες και η μονοετής και διετής
επιβίωση 37.9% και 10.7%, αντίστοιχα. Διαπιστώθηκε βαθμού 3-4
oυδετεροπενία στο 18.2% των ασθενών και εμπύρετος ουδετεροπενία στο
3.9%. Η μη-αιματολογική τοξικότητα ήταν ήπια με grade 2-3 κόπωση στο
22.1% των ασθενών. Η προοπτική αυτή μελέτη έδειξε ότι η
χημειοθεραπεία 1ης γραμμής με docetaxel/gemcitabine είναι
αποτελεσματική στους ηλικιωμένους ασθενείς με μεταστατικό ή τοπικά
προχωρημένο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα.
Στόχος 2α: Να αξιολογηθούν τα επίπεδα έκφρασης mRNA των
υποομάδων RRM1 και RRM2 της ριβονουκλεοτιδικής ρεντουκτάσης από
τα κακοήθη κύτταρα και να συσχετιστούν τα επίπεδα αυτών με τα κλινικά
αποτελέσματα σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα που
θεραπεύονται με το συνδυασμό docetaxel και gemcitabine ως Χ/Θ 1ης
γραμμής.
11
Από βιοψίες ασθενών με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα
προσπαθήσαμε να μελετήσουμε διάφορους προγνωστικούς κυτταρικούς
παράγοντες-δείκτες που μπορούν να επηρεάζουν τη πρόγνωση μετά
από Χ/Θ. Σαν τέτοιους επιλέξαμε τις υπομονάδες της ριβονουκλεϊκής
ρεδουκτάσης, RRM1 και RRM2. Η gemcitabine είναι ένα ανάλογο της
deoxycytidine η οποία ενσωματώνεται στο DNA και αναστέλλει τη
σύνθεση του. Η ριβονουκλεϊκή ρεδουκτάση (Ribonucleotide Reductase-
RR) είναι ένζυμο κεντρικής σημασίας στη σύνθεση του DNA και
αποτελείται από δύο υπομονάδες, την Μ1(RRM1) και την Μ2(RRM2), η
δε ολοενζυματική του δράση καθορίζεται από τα επίπεδα της RRM2. Η
έκφραση της RRM1 μετρημένη με ποσοτική RT-PCR σχετίζεται σημαντικά
με το TTP και την επιβίωση σε ασθενείς με στάδιο IV ΜΜΚΠ που έλαβαν
cisplatin/gemcitabine. Δύο επιπλέον μελέτες επιβεβαίωσαν ότι τα
επίπεδα της RRM1 είναι ικανά στο να διακρίνουν τους ασθενείς του
σταδίου IV που θα έχουν καλή ή όχι επιβίωση όταν τους χορηγηθεί το
σχήμα cisplatin/gemcitabine. Ωστόσο, υπήρχε περιορισμένη γνώση για τη
σχέση ενδο-ογκικής έκφρασης RRM2 και της απάντησης στη gemcitabine
σε ανθρώπινους όγκους του πνεύμονα.
Για να μελετήσουμε την έκφραση των γονιδίων RRM1 και RRM2
στον περιγραφέντα πληθυσμό ασθενών με αδενοκαρκίνωμα σε σχέση με
την απάντηση στον εφαρμοζόμενο χημειοθεραπευτικό συνδυασμό με
docetaxel/gemcitabine απομονώθηκε RNA από το υλικό του όγκου μετά
από μικροτεμαχισμό με laser. Όλα τα δείγματα εκτιμήθηκαν από
12
ανεξάρτητο παθολογοανατόμο για να διασφαλισθεί η εγκυρότητα της
διάγνωσης καθώς και να καθοριστεί η καλύτερη περιοχή του όγκου για
τον μικροτεμαχισμό. Η ποσοτικοποίηση του εξαγόμενου RNA έγινε με RTPCR,
με εκκινητές (primers) και ιχνηλάτες (probes) που σχεδιάστηκαν
ειδικά, και για τη σχετική RNA έκφραση εφαρμόσθηκε η συγκριτική Ct
μέθοδος που χρησιμοποίησε β-actin σαν ενδογενή έλεγχο (housekeeping
gene) και εμπορικά kit ελέγχου RNA σαν εξισωτές (calibrators). Τα τελικά
αποτελέσματα εκτιμήθηκαν ως εξής: 2-(ΔCt δείγματος-ΔCt εξισωτή), όπου οι ΔCT
τιμές του εξισωτή και του δείγματος ορίζονται με την αφαίρεση της CT
τιμής του γονιδίου στόχου από τη τιμή του housekeeping γονιδίου, β-actin.
Όλες οι μετρήσεις επαναλήφθηκαν τρεις φορές και έγιναν αποδεκτές
μόνο αν σε όλες υπήρχε μία απόκλιση (Standard Deviation) από την Ct
τιμή <0.20. Ακόμη, επιμολύνσεις από γενωμικό DNA αποκλείσθηκαν με
non-reverse transcript RNA για κάθε δείγμα που εξετάσθηκε.
Ως πρωταρχική έκβαση της μελέτης θεωρήθηκε η συνολική
απάντηση στη Χ/Θ. Όλοι οι δείκτες αποτελεσματικότητας και τοξικότητας
εκτιμήθηκαν για όλους τους ασθενείς της μελέτης. Οι ποσοτικές αναλύσεις
με RT-PCR έδωσαν τιμές που εκφράσθηκαν σαν σχέσεις μεταξύ 2
απόλυτων μετρήσεων (gene of interest: internal reference gene). Τα
σημεία-κατώφλια υπολογίσθηκαν ανάλογα με τη διάμεση τιμή για την
έκφραση του mRNA κάθε γονιδίου. Δείγματα με τιμές mRNA μεγαλύτερες
ή ίσες της διάμεσης θεωρούνταν σαν υψηλές εκφράσεις, ενώ εκείνες με
μικρότερες της διάμεσης σαν δείγματα με μικρή έκφραση. Επιπρόσθετα,
13
τα επίπεδα έκφρασης του mRNA κατανεμήθηκαν σε τεταρτημόρια (Q1
[κατώτερα επίπεδα]-Q4 [ανώτερα επίπεδα]). Ασθενείς στα μεσαία
τεταρτημόρια θεωρήθηκαν σαν μία ομάδα (Q2+Q3), και οι συγκρίσεις
έγιναν ανάμεσα και στις τρείς ομάδες (Q1, Q2+3, Q4).
Στη μελέτη εντάχθηκαν 53 ασθενείς, αλλά μόνο από τους 42 (79%)
κατέστη δυνατό να ληφθεί επαρκές RNA και να ενισχυθεί με επιτυχία. Τα
υπόλοιπα είτε δεν περιείχαν επαρκή ποσότητα όγκου, είτε το μεγαλύτερο
μέρος τους ήταν νεκρωμένο. Τα κλινικά δεδομένα αναλύθηκαν και
συσχετίσθηκαν με τη mRNA έκφραση των RRM1 και RRM2. Υψηλές τιμές
έκφρασης RRM1 mRNA παρατηρήθηκαν σε 25 (59.5%) και χαμηλές σε
17 (40.5%) ασθενείς, ενώ υψηλές τιμές έκφρασης RRM2 mRNA σε 22
(52.4%) και χαμηλές σε 20 (47.6%) ασθενείς. Όταν χωρίσθηκαν σε
εκείνους με χαμηλές έναντι εκείνων με υψηλές εκφράσεις RRM1 και
RRM2 δεν βρέθηκε κάποια συσχέτιση κλινικής έκβασης με την έκφραση
RRM1. Όμως, οι 20 ασθενείς με χαμηλή έκφραση RRM2 είχαν στατιστικά
σημαντικότερες απαντήσεις από τους 22 ασθενείς με υψηλές εκφράσεις
RRM2 (54.5% vs 9%; p=0.002). Δεν υπήρχε αξιοσημείωτη σχέση μεταξύ
RRM2 έκφρασης και της επιβίωσης και του TTP. Όταν οι ασθενείς
χωρίσθηκαν σε τεταρτημόρια ανάλογα με την έκφραση των RRM1 και
RRM2, οι 11 ασθενείς στο κατώτερο τεταρτημόριο της έκφρασης του
RRM1 είχαν μακρύτερο TTP (7.1 vs 1.7 μήνες; p=0.04) και ολική
επιβίωση (10.6 vs 1.6 μήνες; p=0.02) απ’ ότι οι 11 ασθενείς του
ανώτερου τεταρτημορίου. Επιπλέον, υπήρχε μία τάση για υψηλότερες
14
ανταποκρίσεις που δεν ήταν όμως στατιστικά σημαντική (45.5% vs 20%;
p=0.062). Οι 11 ασθενείς στο κατώτερο τεταρτημόριο της έκφρασης του
RMM2 είχαν στατιστικά σημαντικότερες απαντήσεις απ’ ότι οι 11 ασθενείς
στο ανώτερο τεταρτημόριο (45.5% vs 0%; p=0.016), αλλά αυτό δεν
μεταφράσθηκε σε στατιστικά σημαντικό όφελος στο TTP ή την επιβίωση.
Όταν οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ανάλογα με την έκφραση των δύο
υπομονάδων της ριβονουκλεικής ρεδουκτάσης, RRM1 και RRM2, οι 10
ασθενείς με χαμηλά επίπεδα των RRM1 και RRM2 είχαν υψηλότερες
απαντήσεις, TTP και συνολική επιβίωση συγκριτικά με τους 7 ασθενείς με
υψηλά επίπεδα και των δύο γονιδίων (απαντήσεις: 60% vs 14.2%,
p=0.049; time to progression: 9.9 vs 2.3 μήνες, p=0.003; συνολική
επιβίωση: 15.4 vs 3.6 μήνες, p=0.031). Η πολυπαραγοντική ανάλυση
έδειξε ότι τα υψηλά επίπεδα έκφρασης RRM2 – αλλά όχι της RRM1 –
σχετίζονταν σημαντικά με πτωχή απάντηση (OR:0.315; p=0.002).
Η μελέτη αυτή έδειξε για πρώτη φορά μία θετική σχέση μεταξύ της
ενδο-ογκικής έκφρασης mRNA της RRM2 και της απάντησης σε
συνδυασμό βασισμένο στη gemcitabine σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα
του πνεύμονα. Έχοντας πάντα υπ’ όψη τον μικρό αριθμό των ασθενών,
η μελέτη μας επισημαίνει ότι το μοριακό προφίλ του όγκου μπορεί να
χρησιμεύσει σαν δείκτης απάντησης στη θεραπεία και, κατά συνέπεια, της
κλινικής έκβασης σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα που
λαμβάνουν σαν χημειοθεραπεία τον συνδυασμό docetaxel/gemcitabine.
15
Στόχος 2β: Να αξιολογηθούν τα επίπεδα έκφρασης mRNA των BRCA1,
RRM1 και RRM2 από τα κακοήθη κύτταρα και να συσχετιστούν τα
επίπεδα αυτών με τη κλινική απάντηση σε Χ/Θ 1ης γραμμής με docetaxel
και gemcitabine σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα.
Τα συμπεράσματα της προηγούμενης μελέτης δεν ήταν ξεκάθαρο
αν μπορούν να επεκταθούν γενικότερα σε ασθενείς με ΜΜΚΠ. Αυτό μαζί
με το μικρό σχετικά αριθμό ασθενών μας οδήγησε στο να
προσπαθήσουμε αναδρομικά να επαληθεύσουμε τα ευρήματα μας για τις
υπομονάδες της ριβονουκλεϊκής ρεδουκτάσης RRM1 και RRM2 καθώς και
να διευρύνουμε το προφίλ των μοριακών δεικτών, συμπεριλαμβάνοντας
και το BRCA1 που σχετίζεται με την ευαισθησία στις ταξάνες, εξετάζοντας
μία σειρά δειγμάτων από ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ που έλαβαν
χημειοθεραπεία με docetaxel/gemcitabine σε προηγούμενη
τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ που υλοποιήθηκε από την Ελληνική
Ογκολογική Ερευνητική Ομάδα (ΕΟΕΟ).
Διαπιστώθηκε η ύπαρξη στενής σχέσης μεταξύ των επιπέδων
έκφρασης των RRM1 και BRCA1 ενώ η απώλεια της let-7 υπερεκφράζει
το BRCA1 καθώς και τα RRM1 και RRM2. Επιπλέον, και τα δύο, BRCA1
και RRM1 υπερρυθμίζονται στη SV40 T/t-antigen υπογραφή. Τα επίπεδα
του BRCA1 συντελούν σε διαφορετική χημειοευαισθησία σε καρκινικές
κυτταρικές σειρές. Ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών στα κατώτερα
τεταρτημόρια της έκφρασης του BRCA1 επέδειξαν ευαισθησία στη
cisplatin και αντίσταση στις paclitaxel και docetaxel, ενώ εκείνοι στα
16
ανώτερα τεταρτημόρια αντίσταση στη cisplatin και ευαισθησία στις
paclitaxel και docetaxel. Χαμηλά επίπεδα BRCA1 έχουν επίσης σχετισθεί
με αυξημένη επιβίωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που έλαβαν
gemcitabine/cisplatin.
Δείγματα όγκων συλλέχθηκαν από τους ασθενείς που συμμετείχαν
στο ερευνητικό σκέλος της τυχαιοποιημένης μελέτης της ΕΟΕΟ από
Απρίλιο 1999 έως Σεπτέμβριο 2002. Η μεθοδολογία κατεργασίας των
δειγμάτων είναι όμοια με τη περιγραφείσα ανωτέρω. Εκτός από την
ανάλυση έκφρασης του κάθε γονιδίου σαν συνεχής μεταβλητή,
κατηγοριοποιήθηκαν και σε τεταρτημόρια για να διερευνήσουμε τη τάση
κινδύνου των γονιδιακών μεταβλητών καθώς και για να προσδιορίσουμε
ομάδες γονιδιακής έκφρασης με διαφορετικό κίνδυνο.
Στην αρχική μελέτη 209 ασθενείς είχαν λάβει χημειοθεραπεία με
docetaxel/gemcitabine. Από 107 δεν είχαμε δείγματα ιστού. Κλινικά
δεδομένα και δείγματα είχαμε από 102 και εξαγωγή RNA για τα γονίδια
BRCA1, RRM1 και RRM2 επιτεύχθηκε στα 96 δείγματα. 81 ήταν
αδενοκαρκινώματα, 10 πλακώδη και 5 μεγαλοκυτταρικά καρκινώματα. Για
να προβλέψουμε απάντηση στη θεραπεία, ένα λογιστικό μοντέλο
regression τέθηκε για την έκφραση κάθε γονιδίου ξεχωριστά σαν συνεχής
μεταβλητή. Όσο τα επίπεδα του BRCA1 αυξάνονται, η πιθανότητα
απάντησης αυξάνεται σημαντικά (OR=1.09, 95%CI:1.02-1.16; p=0.01).
Αντίθετα όσο τα επίπεδα του RRM2 αυξάνονται, η πιθανότητα
απάντησης ελαττώνεται σημαντικά (OR=0.94; 95%CI, 0.91-0.97;
17
p=0.0001). Μία παρόμοια τάση, όχι όμως στατιστικά σημαντική
παρατηρήθηκε για τα επίπεδα του RRM1 (OR=0.97, 95%CI:0.77-1.23;
p=0.82).
Όταν οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη Χ/Θ ταξινομήθηκαν σε
τεταρτημόρια, η πλειονότητα τους είχαν υψηλά επίπεδα BRCA1 και
χαμηλά επίπεδα RRM2: 58.6% στο ανώτερο τεταρτημόριο BRCA1
(p=0.002) και 72.4% στο κατώτερο τεταρτημόριο RRM2 (p=0.0001). Η
μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι τα χαμηλά επίπεδα RRM2, ECOG
PS2 και υψηλά επίπεδα BRCA1 mRNA σχετίζονται σημαντικά με τη
πιθανότητα απάντησης. Στη πολυπαραγοντική ανάλυση αυτών των
μεταβλητών μαζί με το στάδιο νόσου και τα επίπεδα του RRM1 mRNA, η
χαμηλή έκφραση RRM2 mRNA αναδύθηκε σαν ανεξάρτητος
προγνωστικός παράγοντας για την απάντηση. Ένα πολυπαραγοντικό
μοντέλο τέθηκε για τις γονιδιακές μεταβλητές σε σχέση με τον χρόνο
προόδου της νόσου (TTP). Αυτό έδειξε ότι μόνο τα επίπεδα του BRCA1
και RRM1 mRNA ήταν σημαντικά (p=0.02). Τότε το μοντέλο
διαστρωματώθηκε ανάλογα με το RRM1 mRNA και χωρίς το στάδιο
νόσου. Σε αυτό, οι ασθενείς στο κατώτερο τεταρτημόριο του RRM2
συνέχιζαν να έχουν τον χαμηλότερο κίνδυνο προόδου νόσου, άρα
μεγαλύτερο ΤΤP, ανεξάρτητα από τα επίπεδα του RRM1 mRNA.
Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε 3 ομάδες ανάλογα με τον κίνδυνο
προόδου νόσου (όπως αυτός προσδιορίζεται από το μειωμένο TTP),
βασισμένοι στην αλληλεπίδραση των επιπέδων BRCA1 και RRM1 mRNA.
18
24 ασθενείς ήταν στη χαμηλού κινδύνου ομάδα (ενδιάμεσο BRCA1 +
χαμηλό RRM1; υψηλό BRCA1 + χαμηλό RRM1; υψηλό BRCA1 +
ενδιάμεσο RRM1), 42 ασθενείς στην ενδιαμέσου κινδύνου ομάδα (χαμηλό
BRCA1 + χαμηλό RRM1; ενδιάμεσο BRCA1 + υψηλό RRM1; υψηλό
BRCA1 + υψηλό RRM1), και 30 ασθενείς στην υψηλού κινδύνου ομάδα
(χαμηλό BRCA1 + ενδιάμεσο RRM1; ενδιάμεσο BRCA1 + ενδιάμεσο
RRM1; χαμηλό BRCA1 + υψηλό RRM1). Το διάμεσο TTP ήταν 10.13
μήνες (7.65-12.62) για τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου, 4.17 μήνες
(72.90-5.44) για τους ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου και 2.3 μήνες (1.76-
2.84) για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου (p=0.001). Όσον αφορά την
επιβίωση, στη πολυπαραγοντική ανάλυση μόνο το PS ήταν σημαντικός
παράγοντας.
Η μελέτη αυτή επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα της προηγούμενης
που έγινε σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα που
αντιμετωπίστηκε με Χ/Θ docetaxel/gemcitabine, δηλαδή ασθενείς με
χαμηλά επίπεδα mRNA RRM2 εμφάνισαν μεγαλύτερες πιθανότητες
απάντησης στη θεραπεία με docetaxel/gemcitabine καθώς και στο TTP.
Επιπρόσθετα, τα επίπεδα mRNA RRM2 είναι ανεξάρτητος προβλεπτικός
παράγοντας για απάντηση στη θεραπεία. Η σημαντική συσχέτιση μεταξύ
του ανώτερου τεταρτημορίου έκφρασης mRNA BRCA1 και απάντησης
στη θεραπεία που παρατηρήθηκε προσθέτει στην ήδη υπάρχουσα
βιβλιογραφία ότι το BRCA1 είναι ένας ουσιαστικός μεσολαβητής στην
επιδιόρθωση του βλαμμένου DNA. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής
19
υποδεικνύουν ότι η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με τον συνδυασμό
docetaxel/gemcitabine μπορεί να βελτιωθεί όταν την εξατομικεύσουμε
ανάλογα με την έκφραση mRNA των BRCA1, RRM1 και RRM2.
Γενικότερα, η ύπαρξη του πολύπλοκου γενετικού υπόβαθρου κάθε
μεμονωμένου ασθενή και η διαθεσιμότητα διαφόρων αποτελεσματικών
θεραπευτικών προσεγγίσεων στο πεδίο της Χ/Θ του ΜΜΚΠ προτείνουν
μια πιο εξατομικευμένη διαχείριση των συγκεκριμένων ασθενών. Είναι
ουσιαστικό να προσδιοριστούν κατάλληλα προσωπικά και κυτταρικά
χαρακτηριστικά για την επιλογή κατάλληλου συνδυασμού Χ/Θ ή για την
αλλαγή σχημάτων σε ασθενείς που η Χ/Θ δεν είναι αποτελεσματική.
Παράλληλα, υπάρχει η ανάγκη περισσότερο από ποτέ για γενετικό
διαχωρισμό κατάλληλων υποσυνόλων ασθενών που μπορεί να
ωφελούνται περισσότερο από μια συγκεκριμένη θεραπεία όπως ο υπό
εξέταση συνδυασμός docetaxel με gemcitabine από άλλα υποσύνολα
ασθενών που μπορεί να ωφελούνται από διάφορα άλλα
χημειοθεραπευτικά σχήματα, θέτοντας νέους φαρμακογενετικούς κανόνες
στην εκλογή της Χ/Θ στο ΜΜΚΠ.
|
Φαρμακογενωμική στα αδενοκαρκινώματα πνεύμονα : Μελέτη των RRM1,RRM2,BRCA1 σαν προβλεπτικοί παράγοντες απάντησης στη θεραπεία πρώτης γραμμής με docetaxel/gemcitabine.Κλινική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της ανωτέρω θεραπείας στους ηλικιωμένους
