| Περίληψη |
Υπάρχοντα δεδομένα: Το πολλαπλό μυέλωμα είναι ανίατη κακοήθης νόσος των πλασματοκυττάρων, που αναπτύσσεται στο χώρο του μυελού των οστών. Τα μυελωματικά πλασματοκύτταρα, προκειμένου να εγκατασταθούν και στη συνέχεια να επεκταθούν, αλληλεπιδρούν με τα στοιχεία του μυελικού μικροπεριβάλλοντος, το οποίο και τροποποιούν. Ένα στοιχείο, εξαρτώμενο από αυτές τις αλληλεπιδράσεις, είναι η διαδικασία της αγγειογένεσης, δηλαδή της δημιουργίας νέων αγγείων από τα προϋπάρχοντα, που εμπλέκεται στην ανάπτυξη του όγκου. Υπάρχουν ήδη αρκετές πληροφορίες για τη διαδικασία της αγγειογένεσης, τόσο στο πολλαπλό μυέλωμα όσο και σε άλλες κακοήθειες, που μπορούν να δημιουργήσουν μοντέλα θεραπευτικών παρεμβάσεων. Ήδη χρησιμοποιούνται θεραπευτικά σχήματα με στόχο, μεταξύ των άλλων, και την αγγειογένεση, που ειδικά στο πολλαπλό μυέλωμα έχουν σημαντική αποτελεσματικότητα. Παρολαυτά, η νόσος παραμένει ανίατη και συνεπώς χρειάζεται περισσότερη κατανόηση των μηχανισμών που εμπλέκονται στη βιολογία της εξέλιξης του πολλαπλού μυελώματος.
Σκοπός της μελέτης: Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν να μελετήσει το ρόλο διαφόρων αγγειογενετικών μορίων στο πολλαπλό μυέλωμα. Μετρήθηκε η περιφερική έκφραση διαφόρων μορίων με δυνητική αγγειογενετική δράση και εξετάσθηκε η σχέση αυτής της έκφρασης, τόσο με την αγγειογενετική δραστηριότητα του μυελού, όσο και με την πολλαπλασιαστική ικανότητα των κακοηθών πλασματοκυττάρων και το φορτίο της νόσου.
Υλικά και μέθοδοι: Μελετήθηκαν 65 ασθενείς κατά τη διάγνωση του μυελώματος, καθώς και 40 από αυτούς, που μπήκαν σε ύφεση μετά από θεραπεία. Επίσης μελετήθηκαν 25 άτομα με MGUS και 30 μάρτυρες. Η μελέτη έγινε σε 4 ανεξάρτητα στάδια Στο πρώτο στάδιο μετρήθηκαν τα επίπεδα στον ορό του αγγειογενετικού δείκτη CD105, σε συνδυασμό με του συνδέτη του, TGF-β1, την εκτίμηση της αγγειογενετικής δραστηριότητας του μυελού, με άμεση μέτρηση της μικροαγγειακής πυκνότητας, και την εκτίμηση της δραστηριότητας νόσου, με μέτρηση των επιπέδων IL-6 στον ορό και της μυελικής έκφρασης του Ki-67 PI. Στο δεύτερο στάδιο μετρήθηκε στον ορό ο δείκτης CD40L, σε συνδυασμό με τους γνωστούς αγγειογενετικούς παράγοντες, HGF και VEGF, και με εκτίμηση της δραστηριότητας της νόσου, με μέτρηση επιπέδων IL-6 στον ορό, της πλασματοκυτταρικής διήθησης και της έκφρασης του Ki-67 PI στο μυελό. Στο τρίτο στάδιο μετρήθηκαν τα επίπεδα ορού του αγγειογενετικού δείκτη PDGF-AB, σε συνδυασμό με την μικροαγγειακή
20
πυκνότητα του μυελού, και τα επίπεδα ορού ANG, bFGF, IL-6, LDH και Β2Μ. Στο τέταρτο στάδιο εκτιμήθηκαν στον ορό οι δείκτες δραστηριότητας νόσου MIP-1α , IL-1β, LDH και οι έμμεσοι αγγειογενετικοί IL-8 και ΙL-6, σε συνδυασμό με το μυελικό δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού PCNA. Η μέτρηση των κυτταροκινών στον ορό έγινε με ELISA, ενώ η έκφραση των Ki-67, PCNA και η MVD στο μυελό εκτιμήθηκαν ανοσοϊστοχημικά.
Αποτελέσματα: Τα επίπεδα των sCD105, sCD40L, PDGF-AB, IL-6, IL-8, IL1β και ΜΙΡ-1α, καθώς και η MVD και η έκφραση των Ki-67 PI και PCNA, ήταν αυξημένα στους ασθενείς σε σχέση με τους μάρτυρες, και έβαιναν παράλληλα με την πρόοδο του σταδίου της νόσου. Επίσης τα επίπεδα αυτά έπεφταν σημαντικά μετά από αποτελεσματική θεραπεία. Το sCD105 συσχετίσθηκε με την MVD, την ΙL-6 και την έκφραση του Ki-67PI. Το sCD40L συσχετίσθηκε με τους HGF, VEGF, IL-6 και την έκφραση του Ki-67PI. O PDGF-AB συσχετίσθηκε με τους b-FGF, ANG, IL-6, B2M και MVD. Τέλος, η έκφραση του PCNA συσχετίσθηκε με τις μετρούμενες κυτταροκίνες. Επιπλέον η IL-6 συσχετίσθηκε με τις IL-8, IL-1β και MIP-1α, οι IL-8 και η ΜΙΡ-1α με τις B2M και LDH, ενώ οι τιμές των Β2Μ και IL-1β αποτέλεσαν ανεξάρτητους προγνωστικούς δείκτες.
Συμπεράσματα: Τα επίπεδα στον ορό των sCD105, sCD40L και PDGF-AB είναι αυξημένα στους ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα και σχετίζονται τόσο με το φορτίο της νόσου (στάδιο, κυτταροκίνες, ανταπόκριση στη θεραπεία) και την πολλαπλασιαστική δυναμική των πλασματοκυττάρων (έκφραση Ki-67 και PCNA) όσο και με την αγγειογενετική διαδικασία (μικροαγγειακή πυκνότητα, αγγειογενετικές κυτταροκίνες). Η συσχέτιση λοιπόν των αγγειογενετικών μηχανισμών με τους δείκτες δραστηριότητας της νόσου συνηγορεί στη σημαντική συμμετοχή της αγγειογένεσης στους σύνθετους μηχανισμούς που προκαλεί η μυελωματική νόσος στο μυελικό μικροπεριβάλλον. Η διαπίστωση αυτή θα μπορούσε να φανεί χρήσιμη, τόσο ως προς τη χρήση αυτών των κυτταροκινών για προγνωστικούς λόγους, όσο και για τη δημιουργία θεραπευτικών μοντέλων.
|
Ο ρόλος του CD105, CD40-ligand και άλλων αγγειογενετικών κυτταροκινών στην ανάπτυξη του πολλαπλού μυελώματος
