Περίληψη |
Όταν η coticotropin releasing hormone (CRH) εκφράζετι σε περιφερικούς ιστούς, έχει προ-φλεγμονώδη δράση. Στο παρελθόν έχουμε δείξει ότι η CRH αυξάνει την επαγόμενη από το LPS έκκριση προφλεγμονώδων κυτοκινών. Ως γνωστόν το LPS σηματοδοτεί μέσω του υποδοχέα TLR-4 για να προκαλέσει τις προφλεγμονώδεις δράσεις του και έχει επίσης διαπιστωθεί, ότι η έκφραση του υποδοχέα TLR-4, είναι αυξημένη κατά την διάρκεια της φλεγμονής. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα ο σκοπός της παρούσας μελέτης, ήταν ο προσδιορισμός της επίδρασης των νευροπεπιδίων της οικογένειας CRH, στην έκφραση του υποδοχέα TLR-4 στα μακροφάγα κύτταρα. Για την επίτευξη του σκοπού αυτού σαν μοντέλα μακροφάγων επιλέξαμε την κυτταρική σειρά μεκροφάγων ποντικού Raw264.7 και την κυτταρική σειρά μονοκυττάρων ανθρώπου THP-1. Παρατηρήσαμε ότι με επίδραση των κυττάρων Raw264.7 με τα νευροπεπτίδια CRH, UCN και UCN2, προκλήθηκε αύξηση των επιπέδων του mRNA του TLR-4. Το αποτέλεσμα της επίδρασης των νευροπεπτιδίων πραγματοποιείται στο μεταγραφικό επίπεδο μέσω της ενεργοποίησης του ελάχιστου υποκινητή. Ο υποκινητής του υποδοχέα TLR-4 περιέχει αρκετά σημεία πρόσδεσης για τον μεταγραφικό παράγοντα PU.1, ο οποίος καθοδηγεί την έκφρασή του. Επίδραση των κυττάρων Raw264.7 με οποιοδήποτε από τα τρία νευροπεπτίδια, είχε σαν αποτέλεσμα την αυξημένη πρόσδεση του PU.1. Η επαγωγή της πρόσδεσης του PU.1 γίνεται μέσω του υποδοχέα CRHR2, αφού η δράση αυτή αναστέλλεται από την anti-sauvagine30. Επίδραση των κυττάρων με τα νευροπεπτίδια παρουσία LPS μειώνει την ανασταλτική επίδραση του LPS στην έκφραση του υποδοχέα TLR-4, γεγονός που υποδεικνύει έναν πιθανό μηχανισμό μέσω του οποίου η CRH αυξάνει την LPS-επαγόμενη έκκριση προφλεγμονώδων κυτταροκινών. Τα δεδομένα μας προτείνουν ότι το σήμα του CRHR2 επιδρά στην ενεργοποίηση των μακροφάγων από το LPS αυξάνοντας την έκφραση του υποδοχέα TLR-4 μέσω της ενεργοποίησης του μεταγραφικού παράγοντα PU.1
|