Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Study of the neuroprotective and neurogenic actions of synthetic micromolecules in animal models of neurodegeneration  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000397236
Τίτλος Study of the neuroprotective and neurogenic actions of synthetic micromolecules in animal models of neurodegeneration
Άλλος τίτλος Μελέτη των νευροπροστατευτικών -νευροαναγεννητικών δράσεων νέων συνθετικών μικρομορίων σε ζωικά μοντέλα νευροεκφύλισης
Συγγραφέας Ευσταθόπουλος, Πασχάλης
Σύμβουλος διατριβής Gravanis, Achilleas
Επιλέξτε τιμή Charalampopoulos, Ioannis
Vekrellis, Konstantinos
Περίληψη Αν και μέχρι πρότεινως θεωρείτο ότι δεν υπάρχει ικανότητα αναγέννησης του νευρικού ιστού στον ενήλικο νευρικό σύστημα, κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν την γέννηση και λειτουργική ενσωμάτωση νέων νευρώνων σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου όπως η υποκοιλιακή ζώνη και η οδοντωτή έλικα του ιπποκάμπου. Μελέτες σε διάφορα ζωικά μοντέλα έχουν καταδείξει γενετικούς, περιβαλλοντικούς και φαρμακολογικούς παράγοντες που ελέγχουν τη διαδικασία της νευρογένεσης στον ενήλικο οργανισμό. Δυσλειτουργία αυτού του συστήματος έχει εμπλακεί στην παθογένεση νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η ασθένειες του Χαντινγκτον, Αλζχέιμερ και Παρκινσον καθώς και νευροψυχιατρικών καταστάσεων όπως η κατάθλιψη. Επιπρόσθετα δεδομένα συνηγορούν στην ιδέα ότι φαρμακολογική επαγωγή της νευρογένεσης μπορεί επηρεάσει την έναρξη και εξέλιξη συγκεκριμένων δυσλειτουργιών του εγκεφάλου όπως στη περίπτωση τράυματος στο νευρικό ιστό και στη κατάθλιψη. Για το λόγο αυτό η σύγχρονη φαρμακολογία ψάχνει για νέες μικρομοριακές ουσίες που μπορούν να διαπεράσουν τον αιματεγκεφαλικό φραγμό και είναι ασφαλείς στη κλινική χρήση, με την ικανότητα να αυξάνουν τη ενήλικη νευρογένεση προς θεραπεία νευεκφυλιστικών ασθενειών και σχετιζόμενων με το στρες. Η φινγκολιμόδη είναι το πρώτο εκ του στόματος χορηγούμενο φάρμακο που πήρε έγκριση για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας διαλείπουσας μορφής της πολλαπλής σκλήρυνσης, μια απομυελινωτική αυτοάνοσης αιτιολογίας νόσο του ΚΝΣ. Δρα μέσω ενεργοποίησης 3 υπότυπων του S1P υποδοχέα που ανήκουν στην οικογένεια των GPCRs μιμούμενο τις δράσεις του ενδογενούς S1P (sphingosine-1-phosphate). O μηχανισμός που εμπλέκεται στις θεραπευτικές δράσεις της φινγκολιμόδης έγκειται στην παρατεταμένη ενεργοποίηση του S1P1 υποδοχέα στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων T cells και συνεπακόλουθη ενδοκυττάρωσή του, κάτι που συμβάλλει σε εγκλωβισμό αυτών στους λεμφαδένες. Παρολ’ αυτά, οι υποδοχείς του S1P εντοπίζονται σε όλα τα κύτταρα του ΚΝΣ, ενώ συστηματική χορήγηση της φινγκολιμόδης έχει αποδειχθεί ότι επιφέρει νευροπροστατευτικές δράσεις και αύξηση της έκφρασης του νευροτροφικού παράγοντα BDNF από τα νευρικά κύτταρα. Οι ενδείξεις αυτές για τις πιθανές δράσεις της φινγκολιμόδης στο ΚΝΣ μας έκαναν να αναρωτηθούμε αν θα μπορούσε να έχει κάποια επίδραση στο φαινόμενο της ενήλικης νευρογένεσης. Πράγματι, πράγματι χορήγηση του φαρμάκου in vivo και in vitro αύξησε το ρυθμό πολλαπλασιασμού και την επιβίωση των πρόδρομων νευρικών κυττάρων ενώ οι δράσεις αυτές σε κυτταρικό επίπεδο συσχετίστηκαν με βελτίωση της απόδοσης ποντικών σε ένα τεστ συμπεριφοράς που φαίνεται να αναπαριστά το λειτουργικό ρόλο της ενήλικης νευρογένεσης που είναι ο διαχωρισμός περιβάλλοντων. Η διυδροεπιανδροστερόνη (DHEA) είναι ένα το πιο άφθονο νευροστεροειδές που παράγεται στη περιφέρεια απο τα επινεφρίδια και της γονάδες ενώ επίσης παράγεται τοπικά στον εγκέφαλο. Μεταβολικά προιόντα της DHEA είναι τα οιστρογόνα και τα ανδρογόνα. Τα ποσά αυτής μειώνονται δραματικά κατά τη γήρανση και έχουν σχετισθεί με την εμφάνιση νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η νόσος Αλζχέιμερς. Η DHEA έχει δειχθεί πως αυξάνει τη νευρογένεση σε in vitro και in vivo μοντέλα ενώ αναστέλλει την επιβλαβή δράση των γλυκοκορτικοειδών και ενισχύει την επαγωγική δράση των αντικαταθλιπτικών. Τα τελευταία χρόνια στο εργαστηριό μας έχει καταδειχθεί η νευροπροστατευτική δράση της DHEΑ μέσω της ενεργοποίησης ενδοκυττάριων μονοπατιών που έχουν σαν τελικό αποτέλεσμα την επαγωγή έκφρασης αντιαποπτωτικών πρωτεινών όπως η Bcl-2. Επίσης, η DHEA φαίνεται να μιμείται την δράση του Νευρικού αυξητικού παράγοντα (NGF) μετά απο πρόσδεση και ενεργοποίηση των υποδοχέων του μειώνοντας την αποπτωση που προκαλείται απο αποστέρηση απο NGF σε νευρώνες που εξαρτούν την επιβίωσή τους απο αυτόν όπως φάνηκε απο πειράματα σε πρωτογενείς καλλιέργιες αισθητικών νευρώνων και κατα την ανάπτυξη στην επιβίωση αισθητικών νευρών των γαγγλίων της ραχιαίας ρίζας στα ngf -/- ποντίκια. Παράλληλα, το εργαστήριό μας έχει αναπτύξει συνθετικά μόρια της DHEA που διατηρούν τις νευροπροστατευτικές δράσεις της DHEA αλλά στερούνται της ικανότητας μεταβολισμού προς ανδρογόνα και οιστρογόνα. Τα μόρια αυτά ώς μικρομοριακά και λιπόφιλα έχουν την ικανότητα να διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και μπορούν να χορηγηθούν περιφερικά χωρίς το κίνδυνο εμφάνισης ορμονοεξαρτώμενων δυσλειτουργιών. Στο δεύτερο μέρος της διδακτορικής μου διατριβής επικεντρώθηκα στη διερεύνηση της πιθανής δράσης των μορίων αυτών και συγκεκριμένα ενός εξ αυτών με την ονομασία ΒΝΝ27 στη νευρογένεση στον ενήλικο ιππόκαμπο κατα τη γήρανση και την εμφάνιση της νόσου του Αλζχέιμερ. Το ΒΝΝ27 φάνηκε ανίκανο να αυξήσει τη νευρογένεση σε ποντικούς αγρίου τύπου ούτε να αναστείλει την μείωση του πολλαπλασιασμού των πρόδρομων νευρικών κυττάρων κατά τη γήρανση. Παρολ’ αυτά το ΒΝΝ27 ήταν ικανό να αναστείλει τη μείωση στο ρυθμό νευρογένεσης στα 5XFAD ποντίκια, τα οποία φέρουν 5 μεταλλάξεις που έχουν συνδεθεί με την οικογενή μορφή της νόσου Αλζχέιμερ. Στα ίδια διαγονιδιακά ποντίκια το ΒΝΝ27 είναι ικανό να μειώσει την ατροφία των χολινεργικών νευρώνων και τη συσσώρευση του αμυλοειδούς επηρεάζοντας θετικά πολλά στοιχεία της παθολογίας της νόσου Αλζχέιμερ. Στο τρίτο και τελευταίο μέρος της διατριβής μου μελέτησα το τρόπο με τον οποίο επιδρά η τοπογραφία του μικροπεριβάλλοντος των νευρικών κυττάρων και συγκεκριμένα αυτή που δημιουργείτε από διατάξεις μικροκόνων ελλειπτικής διατομής από πυρίτιο, στον προσανατολισμό της νευραξονικής αναγέννησης και της κυτταρικής μετανάστευσης. Φαίνεται ότι το συγκεκριμένο είδος τοπογραφίας το οποίο χαρακτηρίζεται από μη συνεχόμενη γεωμετρία παρόλ’αυτά περιέχει ένα στοιχείο ανισοτροπίας που είναι η κεντρική άξονα της ελλειπτικής διατομής των μικροκόνων, μπορεί να κατευθύνει τη προσονατολισμό των νευραξόνων του περιφερικού νευρικού συστήματος καθώς και τη μετανάστευση κυττάρων Schwann, τα κύτταρα της γλοίας που περιβάλλουν τους άξονες στη περιφέρεια. Η μελέτη της συγκεκριμένης τοπογραφίας μπορεί να συμβάλλει στη δημιουργία μικροροικούν κατασκευών, νευροαισθητήρων για ταυτόχρονη διέγερση και καταγραφή αποκρίσεων νευρονικών δικτύων αλλά και στην ανάπτυση θεραπευτικών λύσεων για επαγωγή και προσανατολισμό της νευραξονικής αναγέννησης σε περιπτωση τραύματος στο νευρικό ιστό.
Φυσική περιγραφή 107 [49] σ. : είκ.,πίν.( μερ. εγχ.) ; 30 εκ.
Γλώσσα Αγγλικά
Θέμα Fingolimod
Neurogenesis
ΒΝΝ27
Νευρογένεση
Φινγκολιμόδη
Ημερομηνία έκδοσης 2015-12-18
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Επιστημών Υγείας--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 145

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Δεν έχετε δικαιώματα για να δείτε το έγγραφο.
Δεν θα είναι διαθέσιμο έως: 2018-12-18