| Περίληψη |
Το DNA περιέχει τη γενετική πληροφορία των κυττάρων και οργανώνεται σε νουκλεοσώματα καθώς περιτυλίσσεται γύρω από τα οκταμερή των ιστονών. Τα νουκλεοσώματα αποτελούν τη δομική μονάδα της χρωματίνης. Οι αμινοτελικές ουρές των ιστονών προεξέχουν από το νουκλεόσωμα και υφίστανται επιγενετικές τροποποιήσεις συμπεριλαμβανομένου την ακετυλίωση, μεθυλίωση, φωσφορυλίωση κ.λπ. σε συγκεκριμένα αμινοξικά κατάλοιπα. Ο συνδυασμός αυτών των επιγενετικών τροποποιήσεων κατά μήκους των γονιδίων οδηγούν σε διαφορετικό αποτέλεσμα όσον αφορά την κατάσταση της χρωματίνης και της γονιδιακής έκφρασης. Η μονομεθυλίωση της λυσίνης 20 στην ιστόνη H4 συνδέεται με ποικίλες κυτταρικές διεργασίες όπως ο διπλασιασμός του DNA, η επιδιόρθωση βλαβών στο DNA και η ανάπτυξη, και σχετίζεται θετικά με τη μεταγραφική ενεργοποίηση. Καταλύεται από τη μεθυλοτρανσφεράση λυσίνης Set8, η οποία ρυθμίζεται στενά από τον κυτταρικό κύκλο και συμμετέχει στην αδειοδότηση των αρχών αντιγραφής, τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, τη συμπύκνωση χρωματίνης, την επιδιόρθωση βλαβών στο DNA καθώς και στην εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου και την ανάπτυξη των οργανισμών. Η απώλεια λειτουργίας της πρωτεΐνης Set8 σε ποντίκια προκαλεί θνησιμότητα στα στάδια πριν την εμφύτευση του εμβρύου ενώ σε ποντίκια με ηπατοκυτταρική απώλεια της Set8 (Set8loxp/AlbCre) οδήγησε στην αύξηση του μεγέθους των ηπατοκυττάρων και των πυρήνων τους, σε κυτταρικό θάνατο εξαιτίας εκτεταμένων βλαβών στο DNA και σταματήματος στη φάση G2 για μεγάλο χρονικό διάστημα και τελικά στην ανάπτυξη αυθόρμητου ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε ώριμο στάδιο. Ο στόχος αυτής της έρευνας ήταν η περαιτέρω εξέταση του νεκρωτικού φαινοτύπου των ηπατοκυττάρων Set8loxp/AlbCre και της αύξησης του μεγέθους των πυρήνων τους με τη χρήση ανοσοϊστοχημείας σε κρυοτομές ήπατος και ηλεκτρονική μικροσκοπία διέλευσης. Δείχθηκε ότι η απώλεια της Set8 οδηγεί σε εγκολπώσεις του πυρηνικού φακέλου και στο σχηματισμό ενδοπυρηνικών κυστιδίων τα οποία περιέχουν κυτταροπλασματικούς παράγοντες ενώ αποκλείονται πυρηνικές πρωτεΐνες· αυτό το φαινόμενο μπορεί να ονομαστεί ‘ενδονουκλέωση’. Εικόνες από ηλεκτρονικό μικροσκόπιο διέλευσης και η χρώση για H4K20me3 μέσω ανοσοφθορισμού έδειξαν ότι η ετεροχρωματίνη ίσως απομακρύνεται από την πυρηνική λαμίνη στα ποντίκια Set8loxp/AlbCre. Συμπερασματικά, η πρωτεΐνη Set8 φαίνεται να συμμετέχει στη δομική ακεραιότητα του πυρήνα· η υπόθεση αυτή συμφωνεί με την ιδέα ότι το γονιδίωμα έχει μη γενετικές λειτουργίες όπως ως καθοριστής του μεγέθους και της ανθεκτικότητας του πυρήνα. Σε βάθος διερεύνηση της ενδονουκλέωσης ως χαρακτηριστικό κυτταρικού θανάτου και του ρόλου της Set8 στις διάφορες κυτταρικές διαδικασίες μπορεί να έχει βοηθητικό ρόλο στην αντιμετώπιση των παθολογικών καταστάσεων στις οποίες εμπλέκεται η Set8, καθώς ένας μεγάλος αριθμός μελετών συνδέουν αυτή την πρωτεΐνη με φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές διεργασίες όπως η ωρίμανση των ερυθροκυττάρων, η διαφοροποίηση των λιποκυττάρων, η διατήρηση του δέρματος στους ενήλικες και η καρκινογένεση στον άνθρωπο.
|
The role of chromatin and epigenetic mechanisms in nuclear architecture
