|
|
| Κωδικός Πόρου |
000382271 |
| Τίτλος |
The role of genome instability in progeria and natural aging |
| Άλλος τίτλος |
Ο ρόλος της γενετικής αστάθειας στην πρόωρη και φυσιολογική γήρανση |
|
Συγγραφέας
|
Καμηλέρη, Ειρήνη
|
|
Σύμβουλος διατριβής
|
Γαρίνης, Γιώργος
|
|
Μέλος κριτικής επιτροπής
|
Αλεξανδράκη, Δέσποινα
Καραγωγέος, Δόμνα
|
| Περίληψη |
Μελέτες έχουν δείξει ότι η συσσώρευση γενετικών βλαβών με την πάροδο του χρόνου συμβάλλει στην σταδιακή εκτροπή της κυτταρικής φυσιολογίας. Συγκεκριμένα, όταν αυτές παρεμβάλλονται με βιολογικές διαδικασίες όπως η μεταγραφή και η αντιγραφή συμβάλλουν στη δημιουργία καρκίνου ή συμπτωμάτων πρόωρης γήρανσης. Για την αποφυγή αυτών των καταστρεπτικών συνεπειών οι οργανισμοί είναι εξοπλισμένοι με μία πληθώρα επιδιορθωτικών μηχανισμών που διασφαλίζουν ότι η γενετική πληροφορία παραμένει ανέπαφη και κληρονομείται ακέραιη από γενιά σε γενιά. Ένα σημαντικό και συντηριμένο μονοπάτι είναι αυτό της εκτομής νουκλεοτιδίων (Nucleotide Excision Repair, NER). Η σπουδαιότητα του συγκεκριμένου μονοπατιού φαίνεται σε μοντέλα ποντικών που φέρουν αλλοιώσεις στον επιδιορθωτικό μηχανισμό NER και εκδηλώνουν μια πληθώρα ετερογενών ασθενειών που εκτείνονται από καρκινογένεση μέχρι γήρανση και πρόωρο θάνατο. Παρόλα αυτά, με την εξαίρεση της δημιουργίας του καρκίνου, δεν είναι πλήρως κατανοητό πως η απώλεια του μηχανισμού NER είναι υπεύθυνη για την πρόκληση αναπτυξιακών προβλημάτων. Προσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι οι πρωτεΐνες του μηχανισμού NER είναι υπεύθυνες και για άλλες λειτουργίες πέρα της επιδιόρθωσης. Πρωτεΐνες του μηχανισμού NER εμπλέκονται σε αναδιαμόρφωση της χρωματίνης, τροποποιήσεις ιστονών αλλά και σε μεταγραφική ενεργοποίηση γονιδίων in vitro.
Στην παρούσα εργασία στόχος μας ήταν να βρεθεί μια σύνδεση ανάμεσα στα αναπτυξιακά προβλήματα που εμφανίζουν κάποιοι NER ασθενείς και της διαδικασίας της μεταγραφής. Αρχικά, βρήκαμε μία ισχυρή ομοιότητα μεταξύ ποντικών ελλειμματικά για το μεταγραφικό παράγοντα Taf10 και ποντικών ελλειμματικά για την ενδονουκλεάση Ercc1 του μηχανισμού NER. Η ομοιότητα αυτή εκτείνεται σε φυσιολογικές, μεταβολικές παραμέτρους καθώς και τα ποντίκια αυτά εμφανίζουν παρόμοια έκφραση γονιδίων. Μέσα από μια σειρά πειραμάτων ανοσοκατακρήμνισης δείχθηκε ότι στο ήπαρ ποντικών συγκροτείται το σύμπλοκο ERCC1/XPF. Η συγκρότηση αυτή συνδέεται με μεταγραφική ενεργοποίηση γονιδίων που είναι υπεύθυνα για την μετα-εμβρυική ανάπτυξη του ζώου. Επιπλέον, η συγκρότηση αυτή συνοδεύεται με απομεθυλίωση των εγγενών υποκινητών και με τροποποιήσεις ιστονών που συνδέονται με μεταγραφική ενεργοποίηση. Επίσης, μέσω πειραμάτων in vitro βιοτινυλίωσης δείχθηκε ότι οι ERCC1 και οι XPF πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν με διάφορες υπομονάδες του TFIID συμπλόκου συμβάλλοντας σε ένα λειτουργικό ρόλο των συγκεκριμένων πρωτεϊνών κατά την μεταγραφική ενεργοποίηση. Επίσης, η ένδειξη ότι η συγκρότηση του ERCC1/XPF στους υποκινητές συνδέεται με μεταγραφική ενεργοποίηση διερευνήθηκε και με σειρά πειραμάτων in vitro διαφοροποίησης κυττάρων. Τέλος, δείχθηκε ότι το ERCC1/XPF σύμπλοκο δεν είναι υπεύθυνο για την μεταγραφική ενεργοποίση γονιδίων που εκφράζονται από τα πρώιμα στάδια της εμβρυογένεσης. Όλα τα παραπάνω αποτελέσματα φανερώνουν ένα λειτουργικό ρόλο της ενδονουκλεάσης ERCC1/XPF κατά την μεταγραφική ενεργοποίηση γονιδίων. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα πλέον μπορούμε να αποδώσουμε τα αναπτυξιακά προβλήματα που εμφανίζονται στους NER ασθενείς σε μεταγραφικά προβλήματα κατά την ανάπτυξη.
|
| Φυσική περιγραφή |
122 φύλλα : χάρτ., πίν., έγχ. εικ. ; 30 εκ. |
| Γλώσσα |
Αγγλικά |
| Θέμα |
Errcc1 |
|
Metagrafi |
|
NER |
|
Taf10 |
|
Trancription |
| Ημερομηνία έκδοσης |
2014-01-29 |
| Συλλογή
|
Σχολή/Τμήμα--Σχολή Θετικών και Τεχνολογικών Επιστημών--Τμήμα Βιολογίας--Διδακτορικές διατριβές
|
|
|
Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
|
| Εμφανίσεις |
287 |
The role of genome instability in progeria and natural aging
