| Περίληψη |
Οι νευροτροφίνες είναι μια οικογένεια πρωτεϊνών που επάγουν την επιβίωση, την ανάπτυξη και την λειτουργία των νευρώνων. Στα θηλαστικά έχουν αναγνωριστεί τέσσερις νευροτροφίνες, ο NGF (Nerve Growth Factor), ο BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), ο NT-3 (Neurotrophin-3), και ο NT-4 (Neurotrophin-4), οι οποίες αλληλεπιδρούν με δυο διακριτούς υποδοχείς, ένα μέλος της οικογένειας των υποδοχέων Trk και τον p75NTR (p75 neurotrophin Receptor) που είναι μέλος της οικογένειας των υποδοχέων TNF (tumor necrosis factor). Η αλληλεπίδραση των νευροτροφινών με τον p75NTR θεωρείται ότι οδηγεί στον κυτταρικό θάνατο, ενώ η αλληλεπίδραση με τον Trk υποδοχέα σηματοδοτεί την επιβίωση (Chao, Rajagopal, & Lee, 2006). Το νευροστεροειδές διϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) συντίθεται στον εγκέφαλο από νευρώνες και μικρογλοιακά κύτταρα και ρυθμίζει την νευρική επιβίωση και νευρογένεση κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης και της γήρανσης (Charalampopoulos, Remboutsika, Margioris, & Gravanis, 2008). Έχει δειχθεί ότι η DHEA ενεργεί ως νευροτροφικός παράγοντας, προστατεύοντας νευρικά κύτταρα από αποπτωτικό θάνατο μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων TrkA και p75NTR (Lazaridis et al., 2011). Έχει αποδειχθεί, επίσης, πειραματικά ότι η DHEA προστατεύει τους νευρώνες από ανοξία, ότι αυξάνει παροδικά τα επίπεδα των mRNA του NGF, ότι έχει νευροπροστατευτικές ιδιότητες σε διάφορους τύπους προσβολής του ΚΝΣ και ότι επάγει προστασία έναντι τραυματισμών της σπονδυλικής στήλης. Τα φυσικά νευροστεροειδή, όπως η DHEA, αν και παρουσιάζουν νευροπροστασία in vitro και in vivo, τείνουν να μεταβολίζονται σε οιστρογόνα, ανδρογόνα και προγεστίνη. Ο μεταβολισμός των φυσικών νευροστεροειδών, έχει επικίνδυνες παρενέργειες, όπως ορμονοεξαρτώμενες νεοπλασίες, περιορίζοντας έτσι την κλινική τους χρήση. Ως εναλλακτική των φυσικών νευροστεροειδών, έχουν συντεθεί συστατικά ανάλογα της DHEA. Στην παρούσα εργασία, ελέγθηκε το συστατικό TC237 σε σύγκριση με τον NGF και τη DHEA. Το TC237 είναι συνθετικό ανάλογο της DHEA, το οποίο ύστερα από χημική τροποποίηση (στον άνθρακα στην θέση 17 του δακτυλίου) έχει χάσει την ιδιότητα να μεταβολίζεται σε οιστρογόνα και ανδρογόνα. Ύστερα από χορήγησή τους σε PC 12 κύτταρα παρατηρήθηκε κατά πόσο μεταβάλλεται η απόπτωση μέσω της πρωτεάσης Κασπάσης-3 (cleavage of Caspase-3). Τελικός σκοπός ήταν να ελεγχθεί αν η δράση του συστατικού TC237 είναι παρόμοια με την δράση της DHEA, ώστε δυνητικά να χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά για την αντιμετώπιση νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Εν κατακλείδει, η παρούσα εργασία προτείνει ότι το TC237 αυξάνει την απόπτωση, αντιθέτως με την DHEA που την μειώνει, γεγονός που αποτρέπει την πιθανή χρήση του για νευροπροστασία, αλλά πιθανόν να παρουσιάζει θεραπευτικές ιδιότητες σε νεοπλασματικές νόσους όπου η επαγωγή της κυτταρικής απόπτωσης είναι το επιδιωκόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα.
|
Έλεγχος των αποπτωτικών δράσεων συνθετικού αναλόγου του ενδογενούς Νευροστεροειδούς Διϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA)
