| Περίληψη |
Η αποκατάσταση της ομοιόστασης και της αυτοανοχής συνιστά ένα από τα βασικότερα
ζητήματα στην αυτοανοσία . Παρά την ποικιλία των μέχρι τώρα διαθέσιμων
θεραπευτικών στόχων, ένας μεγάλος αριθμός ασθενών με αυτοάνοσα νοσήματα
αποτυγχάνει να ανταποκριθεί σε αυτές. Για το λόγο αυτό κρίνεται αναγκαία η ανάπτυξη
νέων ανοσοθεραπειών, οι οποίες θα στοχεύουν πιο εξειδικευμένα στην καταστολή της
φλεγμονής και στην αποκατάσταση της ομοιόστασης. Η επίτευξη αυτού του στόχου
απαιτεί την καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών που εμπλέκονται στην έναρξη,
καθώς και στην εξέλιξη των αυτοάνοσων νοσημάτων. Ειδικότερα, η κατανόηση του
ρόλου των διαφορετικών κυτταρικών υποπληθυσμών, αλλά και των παραγόντων που
εκκρίνονται κατά τη διάρκεια της φλεγμονής, θα μπορούσε να οδηγήσεο στο σχεδιασμό
νέων πιο αποτελεσματικών θεραπευτικών στόχων.
Σε αυτή την διατριβή, το ενδιαφέρον εστιάσθηκε σε έναν υποπληθυσμό δενδριτικών
κυττάρων, τα αναφερόμενα ως πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα (pDCs), τα
οποία παίζουν καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση των αυτοάνοσων νοσημάτων. Τα pDCs
συνιστούν ένα μοναδικό υποπληθυσμό δενδριτικών κυττάρων, ικανών να προάγουν
είτε την αυτοανοσία είτε την ανοχή. Ωστόσο, η συνεισφορά αυτών των κυττάρων στην
έναρξη της αυτοάνοσης απόκρισης δεν έχει διερευνηθεί. Οι στόχοι ήταν (α) η
διερεύνηση του ρόλου των pDCs κατά την έναρξη της αυτοάνοσης απόκρισης και (β) η
ταυτοποίηση του μηχανισμού ρύθμισης της αυτοάνοσης απόκρισης απο τα pDCs.
Η παρούσα μελέτη απέδειξε οτι η απαλοιφή των pDCs κατα την διάρκεια της
αυτοάνοσης εγκεφαλίτιδας (επαγόμενης από το αυτoντιγόνο MOG) σε ποντίκια,
επέφερε μείωση της ασθένειας συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Ειδικότερα, απουσία
των pDCs κατά την έναρξη της αυτοάνοσης εγκεφαλίτιδας, οδήγησε σε μειωμένη
κυτταροβρίθεια στους επιχώριους λεμφαδένες αυτων των ποντικών σε σύγκριση με τα
ποντίκια ελέγχου, συνοδευόμενη από την μειωμένη συχνότητα αντιγονοειδικών για το
MOG Τ κυττάρων. In vitro πειράματα πολλαπλασιασμού έδειξαν μειωμένο
πολλαπλασιασμό και ενεργοποίηση των αντιγονοειδικών Τ κυττάρων, στους
επιχώριους λεμφαδένες των ποντικών που δεν διέθεταν pDCs, όταν αυτά συγκρίθηκαν
με τα ποντίκια που είχαν τον φυσιολογικό πληθυσμό pDCs. Η ανεπαρκής ενεργοποίηση
των Τ κυττάρων στα ποντίκια που έγινε η απαλοιφή των pDCs, δεν οφείλοταν σε τυχόν
παθολογική ανάπτυξη των Τ ρυθμιστικών κυττάρων (Treg) αλλά ούτε σε ελαττωματική
μετανάστευση των δενδριτικών κυττάρων μυελικής σειράς(cDCs) στους
παροχετευτικούς λεμφαδένες.
Ωστόσο, τα ποντίκια στα οποία απαλοίφθηκαν τα pDCs, παρουσίασαν ιδιαίτερα
σημαντική αύξηση των κατασταλτικών κύτταρων μυελικής προέλευσης (Μyeloid
derived suppressor cells) στους επιχώριους λεμφαδένες, στον σπλήνα και στον μυελό
των οστών. Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι η αύξηση των MDSCs, στα
ποντίκια που απαλοίφθηκαν τα pDCs, πιθανών να εξηγεί την πιο ήπια ασθένεια σε αυτά
τα ζώα.
Συνολικά, τα δεδομένα αυτά τονίζουν τον σημαντικό ρόλο των pDCs κατά την έναρξη
της αυτοανοσίας. Ωστόσο, απαιτούνατι περισσότερα πειράματα, ούτως ώστε να
κατανοηθεί πλήρως πως η απουσία των pDCs επηρεάζει την αύξηση των MDSCs.
Συνεχίζοντας την διερεύνηση, δείχθηκε ότι ένας υποπληθυσμός των MDSCs με
μορφολογία παρόμοια με αυτή των κοκκιωκυττάρων τα λεγόμενα G-MDSCs,
συσσωρευόταν στα περιφερικά λεμφικά όργανα καθώς και στο νωτιαίο μυελό των
ποντικών με αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα, πρίν αυτά εισέλθουν στην φάση της ύφεσης. Η
αυτόλογη μεταφορά των G-MDSCs σε ποντίκια με EAE, κατέστειλε τα αυτοδραστικά Th1
καιTh17 κύτταρα και μείωσε σημαντικά τα συμπτώματα της ασθένειας. Περαιτέρω
μελέτη του μηχανισμού δράσης των G-MDSCs in vitro και in vivo, έδειξε ότι για την
κατασταλτική τους ικανότητα, είναι απαραίτητη η έκφραση του μορίου PD-L1 στην
επιφάνεια τους, ενός αρνητικού ρυθμιστή της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων. Μελέτη
σε ανθρώπινα δείγματα ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση, έδειξε ότι τα G-MDSCs ήταν
αυξημένα στην περιφέρεια των ασθενών με ενεργή νόσο, ενω μειώνονταν σημαντικά
όταν οι ασθενείς εισέρχονταν στην φάση της ύφεσης. Μετά την απομόνωση των MDSCs
από τους ασθενείς με ενεργή νόσο διαπιστώθηκε ότι αυτά τα κύτταρα μπορούσαν να
καταστείλουν την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των αυτόλογων CD4+
κυττάρων ex vivo.
Συλλογικά τα δεδομένα αυτά, αποκαλύπτουν τον κρίσιμο ρόλο των MDSCs στην
αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα στα ποντίκα καθως και στην πολλαπλή σκλήρυνση στον
άνθρωπο. Συνολικά αυτή η μελέτη παρέχει ενδείξεις για την ύπαρξη νέων ρυθμιστικών
μονοπατιών για τον περιορισμό της φλεγμονής στα αυτοάνοσα νοσημάτα. Η περαιτέρω
κατανόηση των ανοσοκατασταλτικών μηχανισμών που χρησιμοποιούν τα MDSCs, θα
μπορούσε να υποβοηθήσει στον σχεδιασμό καινοτόμων, πιο ειδικών θεραπειών για την
θεραπέια των αυτοάνοσων νοσημάτων.
|
Delineation of novel immunoregulatory mechanisms in autoimmune diseases : the role of plasmacytoid dendritic cells in the initiation of autoimmune response
