| Περίληψη |
Είναι γνωστό, ότι στην παθογένεια του ασκίτου επί κιρρώσεως, προηγείται της δημιουργίας του, σπλαχνική αγγειοδιαστολή της οποίας το αίτιο είναι άγνωστο Η αγγειοδιαστολή αυτή παρουσιάζεται σε έδαφος πυλαίας υπέρτασης. Κάθε έρευνα για τα αρχικά αίτια του ασκίτου πρέπει να εστιασθεί σε άτομα με πυλαία υπέρταση ώστε Εισαγωγή: να διερευνηθούν οι συνθήκες που ενδεχομένως οδηγούν στην αγγειοδιαστολή. Η σωματοστατίνη ενδεχομένως να επηρεάζει εμμέσως ή αμέσως την δημιουργία πυλαίας υπερτάσεως και την εμφάνιση σπλαχνικής αγγειοδιαστολής. Εμελετήθη μια πλειάδα παραμέτρων στο αίμα της ηπατικής φλέβας που ελαμβάνετο κατά την διάρκεια καθετηριασμού και αιμοδυναμικής μελέτης χρονίων ηπατοπαθών. Οι μελετηθείσες παράμετροι ήσαν: α) οι αιμονοδυναμικές μεταβολές που προκαλούν οι ορμόνες και η επίδραση της σωματοστατίνης και οκτρεοτίδης στην πυλαία υπέρταση. β) η επίδρασή τους στην παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) της ισχυροτέρας αγγειοδιασταλτικής ουσίας της φύσεως, αλλά και μορίου που ενέχεται ποικιλοτρόπως στην ανοσολογική απόκριση. γ) η επίδραση των ορμονών σε παράγοντες που είτε εμμέσως (με μορφή φλεγμονής) είτε αμέσως (με μορφή ινώσεως), επιδεινώνουν την πυλαία υπέρταση και άρα οδηγούν σε ασκίτη. Από την πρώτη ομάδα των προφλεγμονωδών παραγόντων, επελέγησαν η κυτταροκίνη TNFα, το μόριο προσκολλητικότητος ICAM και οι μονοκίνες RANTES και MIP1α..Από την ομάδα των παραγόντων ινώσεως εμελετήθησαν οι μεταλλοπρωτεάσες οι MMP1, MMP2, MMP9 και οι αναστολείς τους TIMP1 KAI TIMP2. Στην μελέτη συμμετείχαν 33 ασθενείς. 21 (63,6%) ήταν άνδρες και 12 (36,4%) γυναίκες με ενδιάμεση ηλικία 59 έτη (36-75 έτη). Ολοι οι ασθενείς είχαν χρόνια ηπατοπάθεια αποδεδειγμένη από βιοψία. 15 ασθενείς είχαν κίρρωση (10 μετά από ηπατίτιδα C ή B, 3 αλκοολικοί, ένας PBC και ένας με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα). 18 ασθενείς είχαν χρόνια ιογενή ηπατίτιδα (10 HCV, 6 HBsAg 2HCV+HΒsAg). 10 κιρρωτικοί ασθενείς είχαν Child Pugh στάδιο Α και 5 Child/Pugh, στάδιο Β. Όλοι οι κιρρωτικοί ασθενείς είχαν κιρσούς οισοφάγου χωρίς προηγούμενο επεισόδιο κιρσορραγίας. Ασθενείς με ασκίτη ή ένδειξη ηπατικής εγκεφαλοπάθειας απεκλείσθησαν από τη μελέτη. Κανείς ασθενής δεν ελάμβανε φάρμακα για πυλαία υπέρταση. Μετά τον καθετηριασμό της δεξιάς έσω σφαγίτιδας φλέβας καθετηριάζετο ανάστροφα η ηπατική φλέβα μέχρι τελικό αγγειακό κλάδο. Μετά εσκιαγραφείτο το σημείο ενσφήνωσης, οπόταν και υπό φυσιολογικές συνθήκες απεικονίζετο ανάστροφη σκιαγράφηση του ηπατικού παρεγχύματος και των τοπικών πυλαίων κλάδων. Μετά την σκιαγράφηση, εγένετο μέτρηση της πίεσης ενσφήνωσης στην τελική οπή του καθετήρα. Κατά την αφαίρεση του καθετήρα εγένετο νέα μέτρηση εντός της ηπατικής φλέβας, και το ίδιο επανελαμβάνετο κατά την απόσυρση στην κάτω κοίλη φλέβα και στον δεξιό κόλπο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν bolus από περιφερική φλέβα, είτε 250μg. φυσικής σωματοστατίνης (14 ασθενείς), είτε 125μg οκτρεοτίδης (19 ασθενείς). Η πίεση κατεγράφετο προ και 2-5-10-15 λεπτά μετά την χορήγηση των φαρμάκων. Το αίμα της ηπατικής φλέβας ελαμβάνετο προ και 15 λεπτά μετά την χορήγηση των φαρμάκων. Όλοι οι προσδιορισμοί εγένοντο προ και μετά την χορήγηση των φαρμάκων. Προσδιορίστηκαν το μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), οι χημειοκίνες RANTES και MIP-1 α και η προφλεγμονώδης κυτταροκίνη TNFα, Το μόρια προσκολλητικότητος sICAM, οι μεταλοπρωτεάσες κολλαγεννάση (MΜP1) γελατινάση A(MΜP2) και γελατινάση B(MΜP9) και οι αναστολείς μεταλλοπρωτεασών TIMP1 και TIMP2. Για την στατιστική ανάλυση εχρησιμοποιήθει η δοκιμασία Student-t και η μέθοδος της γραφικής αναλύσεως (regression analysis) με συσχέτιση κατά Pearson. Δεν υπήρχε διαφορά σε σχέση με ηλικία, φύλο αιτιολογία ή σοβαρότητα της ηπατικής νόσου μεταξύ ασθενών που ελάμβαναν σωματοστατίνη και αυτών που ελάμβαναν οκτρεοτίδη. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην πίεση ενσφηνώσεως προ των φαρμάκων μεταξύ των δύο ομάδων Οι κιρρωτικοί ασθενείς (όπως ανεμένετο) είχαν σημαντικώς αυξημένες πίεσεις ενσφηνώσεως σε σχέση προς τους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα (p=0,001). Η χορήγηση σωματοστατίνης είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της πιέσεως των κολποειδών όταν οι ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια εξετάζονται ως ενιαία ομάδα. Στην υποομάδα των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα δεν παρετηρήθη σημαντική μεταβολή Αντιθέτως στην υποομάδα των κιρρωτικών η μείωση τις πίεσης των κολποειδών ήταν 14± 9% στα δύο λεπτά (μη σημαντικό) 29+- 9% στα πέντε λεπτά (p<0,05) 32±6% στα δέκα λεπτά (p<0,01) και 34±7% στα δεκαπέντε λεπτά (p<0,01). Η χορήγηση οκτρεοτίδης προκάλεσε σημαντική αλλά μικρότερη μείωση στο σύνολο των ασθενών. Στα πρώτα 2 λεπτά δεν υπήρχε μείωση ενώ στα 5 λεπτά παρετηρήθη μείωση 8±7% (μη σημαντικό) στα 10 λεπτά μείωση 20±7% (p<0,05) και στα 15 λεπτά μείωση 16±10% (μη σημαντικό). Στην υποομάδα με χρόνιες ηπατίτιδες δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές Στην υποομάδα των κιρρωτικών μολονότι παρατηρείται μείωση της πίεσης των κολποειδών αυτό δεν έφτασε σε στατιστικώς σημαντικές διαφορές. Τα βασικά επίπεδα μονοξειδίου της ηπατικής φλέβας δεν ήσαν διαφορετικά μεταξύ των κιρρωτικών και ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα. Δεν παρατηρείται διαφορά προ και μετά χορήγηση είτε σωματοστατίνης είτε οκτρεοτίδης, ούτε για το σύνολο των ασθενών ούτε για τους κιρρωτικούς ούτε για τους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα, Δεν υπήρξαν διαφορές ως προς την MMP1 μεταξύ κιρρωτικών και ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Αντιθέτως, οι κιρρωτικοί έχουν αυξημένα επίπεδα τόσο ΜΜP2 όσον και ΜΜP9 Η ενεργός μορφή των MMP2 και MMP9 όπως ανιχνεύεται με την ζυμογραφία έφτασε σε στατιστικώς σημαντικά επίπεδα (p<0,005 για την MMP2 και p<0,04 για MMP9. Στο σύνολο των κιρρωτικών η διαφορά προ και μετά χορήγησης του φαρμάκου ήταν λίαν σημαντική (p<0,02). Αντιθέτως οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα παρουσίαζαν αύξηση των επιπέδων των MMP9 τόσο μετά τη χορήγηση σωματοστατίνης όσον και μετά τη χορήγηση οκτρεοτίδης, η οποία όμως αύξηση δεν έφτασε σε σημαντικά επίπεδα ούτε και στο σύνολο των ασθενών με ηπατίτιδα. Για τα υπόλοιπα ένζυμα δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές αν και υπήρξε μια τάση αυξήσεως μετά την θεραπεία η οποία όμως δεν έφτασε σε σημαντικά επίπεδα Σημαντική αύξηση της πρωτείνης MMP2 παρετηρήθη μόνον σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα μετά χορήγηση οκτρεοτίδης Οι κιρρωτικοί ασθενείς εν σχέσει προς τους ασθενείς με ηπατίτιδα, είχαν αυξημένα επίπεδα TIMP1 και ΤΙΜΡ2 από τα οποία όμως μόνο τα επίπεδα του ΤΙΜΡ2 ήσαν στατιστικώς σημαντικά (p<0,04). Στους κιρρωτικούς ασθενείς παρετηρήθη μια τάση για αύξηση των επιπέδων ΤΙΜΡ1 και ΤΙΜΡ2 μετά τη χορήγηση σωματοστατίνης η οποία όμως δεν ήταν στατιστικώς σημαντική. Παρόμοια τάση αυξήσεως παρατηρήθηκε σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα. Τα επίπεδα τόσο του Rantes όσον και του MIP-1 α δεν ήταν διαφορετικά μεταξύ των ασθενών με κίρρωση και χρόνια ηπατίτιδα. Στους κιρρωτικούς ασθενείς παρετηρήθη αύξηση των επιπέδων των χημειοκινών RANTES και MIP1 α μετά χορήγηση σωματοστατίνης (p<0,05). Αντιθέτως στους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα η εικόνα είναι αντίστροφη και μετά χορήγησης σωματοστατίνης, μειώνεται τόσο ο RANTES (p<0,02) όσον και ο MIP1 α (p<0,02).. Παρόμοια ήσαν τα αποτελέσματα μετά οκτρεοτίδη χωρίς όμως να εγγίζουν την στατιστική σημαντικότητα στην περίπτωση του RANTES. Παρουσιάζεται μια τάση αυξήσεως για τον RANTES ενώ η αύξηση του MIP1 α ήταν σημαντική στατιστικώς (p<0.04). Στη χρόνια ηπατίτιδα αντιθέτως δεν υπάρχει η εικόνα της μειώσεως. Δεν υπήρχε διαφορά ως προς τα επίπεδα TNFα μεταξύ κιρρωτικών και ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Οι κιρρωτικοί ασθενείς είχαν σημαντικώς αυξημένα επίπεδα s ICAM σε σχέση με ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα (p<0,03). Δεν υπήρξε διαφορά επιπέδων TNF α στους κιρρωτικούς ασθενείς μετά την χορήγηση είτε σωματοστατίνης είτε οκτρεοτίδης. Αντιθέτως σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα υπάρχει σημαντική αύξηση του TNFα μετά τη χορήγηση σωματοστατίνης (p<0,05) όχι όμως και της οκτρεοτίδης.. Ομοίως, αύξηση του s ICAM παρουσιάζεται μετά από χορήγηση σωματοστατίνης τόσο στους κιρρωτικούς (p<0,05 ) όσον και στους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα (p<0,05). Αντιθέτως η χορήγηση οκτρεοτίδης δεν προκάλεσε διαφορές στον s ICAM τόσο στους κιρρωτικούς όσο και στους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Η φυσική σωματοστατίνη μειώνει την πίεση των κολποειδών σε μεγαλύτερο βαθμό από την οκτρεοτίδη με μηχανισμό ανεξάρτητο της παραγωγής μονοξειδίου σε κιρρωτικούς ασθενείς. Η σωματοστατίνη και η Οκτρεοτίδη σε διαφορετικό βαθμό επηρεάζουν τα επίπεδα τόσον ινωτικών παραγόντων όσον και προφλεγμονωδών κυτταροκινών και χημειοκινών και συνεπώς την εμφάνιση και του ασκίτου. Η ταχεία εντός δεκαπέντε λεπτών επίδραση, πιθανόν υποδηλοί επηρεασμό της εκκρίσεως των παραγόντων αυτών από τα κύτταρα του Kupffer και τα κύτταρα του Ιτο και όχι επίδραση επί της συνθέσεως.
|
Μελέτη ορμονικών παραγόντων στη δημιουργία του ασκιτού επί κιρρώσεως
