| Περίληψη |
Τα καρκινικά κύτταρα στους συμπαγείς όγκους διαμορφώνουν μία μάζα με αυξημένες μεταβολικές ανάγκες εξαιτίας των συνεχών και έντονων μεταβολών. Καθώς αναπτύσσεται ο συμπαγής αυτός όγκος, πρέπει να δημιουργήσει τη δική του αιματική παροχή εξαιτίας της ανεπαρκούς διάχυσης θρεπτικών και οξυγόνου από την προ-υπάρχουσα αγγείωση. Η υποξία εντός του όγκου θεωρείται η κύρια κινητήρια δύναμη για την επαγομένη αγγειογένεση στον όγκο σε συμφωνία με τον ισχυρισμό του Folkman. Ο επαγόμενος λόγω υποξίας παράγοντας HIF-1α είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που προάγει την αγγειογένεση λόγω ισχαιμίας μέσω της επαγωγής διαφορικής έκφρασης του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF). Ο VEGF φαίνεται να είναι ένα μόριο-κλειδί τόσο για τα προ-αγγειογενετικά γεγονότα όσο και για την επιβίωση των νεοσχηματισμένων αιμοφόρων αγγείων [1]. Γενικά, θέματα όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός και η εισβολή, τα καθαρά ποσοστά αγγειογενετικών παραγόντων, η κατανάλωση οξυγόνου και η αγγείωση έχουν αποδειχθεί θεμελιώδη για το σχηματισμό του καρκίνου σε μία ετερογενή και διαμερισματοποιημένη καρκινική μάζα.
Τα υψηλού βαθμού (αστροκυτταρικά) γλοιώματα, και συγκεκριμένα το πολύμορφο γλοιβλάστωμα (GBM), είναι γνωστό ότι έχουν εκτεταμένη αγγείωση και φαίνονται να είναι ανάμεσα στους πιο κοινούς καρκίνους του εγκεφάλου. Επιπρόσθετα, ως μία ιδιαίτερα κακοήθης μορφή καρκίνου σε συνδυασμό με τα ειδικά χαρακτηριστικά του, η σημασία της έγκαιρης διάγνωσης και των αποτελεσματικών θεραπευτικών επιλογών καθιστούν εμφανή την ανάγκη για αξιοποίηση και βελτίωση των απεικονιστικών τεχνικών. Οι απεικονιστικές τεχνικές, όπως η δυναμικής αντίθεσης ενισχυμένη απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (DCE-MRI) με τη χορήγηση ενός σκιαγραφικού μέσου με βάση το γαδολίνιο (GBCA), χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση και το χαρακτηρισμό του GBM. Μελέτες που συσχετίζουν απεικονιστικούς βιοδείκτες με κλινική έκβαση συγκεντρώνουν μεγάλο ενδιαφέρον.
Η εργασία αποτελείται από δύο μέρη:
Πρώτον, μία μελέτη σκοπιμότητας εκπονείται χρησιμοποιώντας τη DCE-MRI έτσι ώστε να παρέχονται δεδομένα εισόδου ειδικά για τον ασθενή σε ένα μοντέλο πολλαπλασιασμού- εισβολής- υποξίας- νέκρωσης- αγγειογένεσης (PIHNA). Αυτή η δουλειά επικεντρώνεται στο να παραβάλει απεικονιστικούς βιοδείκτες βασισμένους σε φαρμακοκινητική (PK) με υποκείμενα βιολογικά φαινόμενα σε σχέση με τη σύσταση του όγκου ως προς το αγγειακό σύστημα. Οι παραδοχές που γίνονται αντιπροσωπεύουν νέο έργο προς αυτή την κατεύθυνση. Ενδεικτικά αποτελέσματα της εφαρμογής του μοντέλου ανάπτυξης του όγκου σε πραγματικά κλινικά περιστατικά παρουσιάζονται, συνοδευμένα από μία έρευνα της επίδρασης της μεταβολής ορισμένων παραμέτρων του μοντέλου κατά το πρότυπο της προσομοίωσης του όγκου.
Δεύτερον, εξετάσθηκε ο έλεγχος της κινητικής του ιχνηθέτη στη DCE-MRI προκειμένου να εκτιμηθεί η διαρροή των αγγείων, μέσω του υπολογισμού της μεταφοράς και διάθεσης των GBCA σε μια υποθετική βλάβη. Σε αυτή την περίπτωση, ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο με βάση τη φυσιολογία (PBPK) χρησιμοποιήθηκε μέσω της εφαρμογής της πλατφόρμας προσομοίωσης Simcyp®, για να εκτιμηθεί in silico η διάθεση των φαρμακολογικών παραγόντων στο σώμα. Παρουσιάζεται μία PBPK προσέγγιση σε ολόκληρο το σώμα η οποία αξιολογεί τον αντίκτυπο του αγγειακού κλάσματος στον εξωαγγειακή-εξωκυτταρική εναπόθεση του Gd-DTPA (Gadopentetic acid, Magnevist®) σε μία καρκινική βλάβη του εγκεφάλου.
Ο σκοπός αυτής της εργασίας συνολικά είναι να ρίξει φως στις διασυνδέσεις μεταξύ των απεικονιστικών βιοδεικτών και των συνδεόμενων μηχανισμών και μορίων, επικεντρωνόμενη κυρίως στην επίδραση του αγγειακού συστήματος. Με άλλα λόγια, να βρει ένα τρόπο ώστε να μεταφράσει τους MRI βιοδείκτες σε βιολογικά σημαντικούς φαινότυπους και στη φυσιολογία του όγκου του εγκεφάλου.
|
Magnetic resonance imaging in human brain cancer : the physiology underneath and perspectives
