Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Εγγενής ανοσία και κλινική έκβαση της λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β στα παιδιά  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000382525
Τίτλος Εγγενής ανοσία και κλινική έκβαση της λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β στα παιδιά
Άλλος τίτλος Innate immunity and clinical outcome of HBV infection in children
Συγγραφέας Χατζηδάκη, Βιργινία Ν
Σύμβουλος διατριβής Γαλανάκης, Εμμανουήλ
Μέλος κριτικής επιτροπής Κουρούμαλης, Ηλίας
Σουρβίνος, Γεώργιος
Περίληψη Η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β στης παιδική ηλικία παραμένει παγκόσμιο πρόβλημα, παρά τη χορήγηση παθητικής και ενεργητικής ανοσοποίησης στα παιδιά που γεννιούνται από HBV θετικές μητέρες. Το μεγαλύτερο ποσοστό των νεογνών (90%) που θα αποκτήσουν τη λοίμωξη περιγεννητικά και ένα σημαντικό ποσοστό των παιδιών (30%) που θα μολυνθούν από τον ιό στα πρώτα 6 χρόνια της ζωής τους θα αναπτύξουν χρόνια λοίμωξη, συγκριτικά με το μικρότερο ποσοστό (10%) των ενηλίκων. Ο κίνδυνος μετάδοσης του HBV από μία HBsAg θετική μητέρα στο βρέφος εξαρτάται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων της χρονικής περιόδου της έκθεσης του νεογνού, της μητρικής φορείας του HBeAg αντιγόνου που συνδέεται με υψηλή μολυσματικότητα και του μητρικού ιικού φορτιού στη γέννηση. Η συμβολή των γενετικών παραγόντων στην έκβαση της λοίμωξης αναδεικνύεται σε πρόσφατες μελέτες συσχέτισης της νόσου με υποψήφιους γονιδιακούς τόπους. Η συνδεόμενη στη μαννόζη λεκτίνη (mannose binding lectin-MBL) είναι ένας παράγοντας της εγγενούς ανοσίας, που αποτελεί γνωστό ενεργοποιητή του συμπληρώματος, μετά την σύνδεση με επιφανειακές γλυκοπρωτεΐνες του ιού και μπορεί να ενεργοποιήσει την ιική ωψονινοποίηση. Οι ποικιλίες του γονιδίου της MBL (mbl2), συμπεριλαμβανομένων των μονοσημειακών μεταλλαγών στο εξόνιο 1 (κωδικόνιο 54 και 57) και στη θέση -221 του υποκινητή, προκαλούν μείωση της έκφρασης και των επιπέδων της λεκτίνης. Η ανεπάρκεια της MBL έχει συσχετιστεί με αυξημένη ευπάθεια στις λοιμώξεις στη βρεφική ηλικία και φτωχή πρόγνωση της ηπατίτιδας Β και C στην ενήλικο ζωή. Ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου (tumour necrosis factor alpha-TNF-α) είναι επίσης ένας δραστικός παράγοντας ιικής κάθαρσης, καθώς μπορεί να διασπά τα υιικά σωματίδια, τα μεταγραφικά πλαίσια και το 84 επισωματικό κλειστό με ομοιοπολικού δεσμούς κυκλικό DNA (ccc). Τα επίπεδα TNF-α ορού τροποποιούνται από μία ποικιλία στη θέση -308 του γονιδίου του. Τέλος, η βιταμίνη D επηρεάζει την ιική παρουσίαση μέσω της καταστολής της αντιγονικής έκφρασης και της αναστολής της ενεργοποίησης των Τ δραστικών κυττάρων με τη μεταγραφική μεσολάβηση του υποδοχέα της VDR. Έτσι χαμηλά επίπεδα ιικών αντιγόνων, τα οποία εκφράζονται από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, είναι ανεπαρκή να ενεργοποιήσουν τα CD4 Τ κύτταρα, επαρκή όμως να ενεργοποιήσουν τα κυτταροτοξικά T κύτταρα, τα οποία προκαλούν ηπατική βλάβη χωρίς να επιφέρουν ιιική κάθαρση. Δύο γενετικοί τόποι του γονιδίου του VDR, ApaIA/α στο ιντρόνιο 8 και TaqIT/t στο εξόνιο 9, έχουν ήδη συσχετιστεί με την έκβαση της ηπατίτιδας Β στους ενήλικες. Μελετήθηκε η επίδραση των πολυμορφισμών των γονιδίων mbl2 (Cdn54 GGC σε GAC, Cdn57 GGA σε GAA, -221 G σε C), TNF-α (-308 A σε G) και VDR (ApaI G σε T, TaqI T σε C) στη μετάδοση της HBV λοίμωξης και στην έκβαση της, δηλαδή την ιική κάθαρση ή την εξέλιξη σε χρόνια νόσο σε 102 παιδιά και έφηβους (53 αγόρια και 49 κορίτσια) ηλικίας 0.5 με 18.5 (μέση ηλικία 9.17) έτη, τα οποία είχαν γεννηθεί από HBV θετικές μητέρες και δεν είχαν λάβει ανοσοπροφύλαξη. Τα παιδιά ελέγχθηκαν ορολογικά για τον HBV και όσα βρέθηκαν θετικά για τον HBsAg ελέγχθηκαν αργότερα για ενδεχόμενη HBsAg ορομετατροπή. Η ομάδα των χρόνιων παιδιών (παρουσία του HBsAg για διάστημα μεγαλύτερο των 6 μηνών στον ορό) αποτελούνταν από 33 HBsAg θετικά παιδιά, 14 άρρενα και 19 θήλεα, ηλικίας 3.0 με 18.5 ετών (μέση ηλικία 11.4) έτη. Η ομάδα των παιδιών με παλιά λοίμωξη (εξαφάνιση του HBsAg και την ανάπτυξη anti-Hbs αντισωμάτων) περιελάμβανε 36 παιδιά, 17 άρρενα και 19 θήλεα, ηλικίας 0.5 με 18 (μέση ηλικία 9.47) έτη και η ομάδα των παιδιών 85 χωρίς στοιχεία λοίμωξης αποτελούνταν από 33 παιδιά, 22 άρρενα και 11 θήλεα, ηλικίας 1.0 με 14 (μέση 6.58) έτη. Αρχικά έγινε απομόνωση γενωμικού DNA από ολικό αίμα, ακολούθησαν PCR, RFLP και ηλεκτροφόρηση σε πήκτωμα αγαρόζης. Τέλος μετρήθηκαν τα επίπεδα MBL του ορού με τη μέθοδο του ανοσοενζυμικού προσδιορισμού (ELISA) σε δείγματα ορού από 28 παιδιά με χρόνια λοίμωξη, 32 παιδιά με παλιά λοίμωξη και 16 παιδιά ελέγχου. Τα επίπεδα MBL ορίστηκαν χαμηλά όταν ήταν΄&λτ500 ng/ml και φυσιολογικά όταν ήταν&γε500 ng/ml. Έγινε σύγκριση των συχνοτήτων αλληλομόρφων, των γονοτύπων, των απλοτύπων και των επιπέδων MBL μεταξύ των ομάδων με Fisher’s exact probability test και υπολογίστηκαν τα risk ratios (RR) και τα κατά 95% confidence intervals (CI 95%). Αναδείχτηκαν οι παρακάτω διαφορές: Τα θήλεα άτομα είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο να αποκτήσουν τη λοίμωξη συγκριτικά με τα άρρενα άτομα (p=0.032) αλλά δεν είχαν διαφορετική πιθανότητα να αναπτύξουν χρόνια HBV λοίμωξη (p=0.44). Δε φάνηκε να διαφέρουν σημαντικά οι συχνότητες των μεταλλαγμένων αλληλομόρφων στα κωδικόνια 54 και 57 και στη θέση -221 του mbl2 καθώς και η κατανομή των mbl2 απλοτύπων ανάμεσα στις ομάδες. Χαμηλά επίπεδα MBL βρέθηκαν στο 13.2% του ολικού πληθυσμού, σε 10.7% των παιδιών με χρόνια λοίμωξη, 15.6% των παιδιών με παλιά λοίμωξη και 12.5% των παιδιών χωρίς καμία ένδειξη λοίμωξης. Η ανεπάρκεια της MBL που ορίζεται από τους γονότυπους του γονιδίου mbl2 ή από τα επίπεδα ορού της λεκτίνης, φαίνεται να έχει μικρή επίδραση στην πρώιμη HBV λοίμωξη. Το -308G αλληλόμορφο στο γονίδιο του TNF-α βρέθηκε συχνότερα σε παιδιά με χρόνια λοίμωξη σε σύγκριση με τα παιδιά ελέγχου (p=0.050) και στα παιδιά που μολύνθηκαν σε 86 σύγκριση με εκείνα που δε μολύνθηκαν από τον ιό, παρόλο που δεν έφτασε επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας (p 0.089). Το αλληλόμορφο VDR ApaI A βρέθηκε πιο συχνά σε παιδιά με χρόνια λοίμωξη σε σύγκριση με τα παιδιά με παλιά λοίμωξη, παρόλο που το εύρημα δεν έφτασε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας (p=0.071). Αντίθετα το αλληλόμορφο VDR ApaI α μέρος του VDR ApaI and TaqI απλότυπου αΤ (σε σύγκριση με τους απλότυπους At και AT) ήταν πιο συχνό εύρημα σε παιδιά με παλιά λοίμωξη από εκείνα με χρονιότητα (p=0.049). Οι γενετικοί δείκτες TaqI και ApaI βρέθηκαν σε «ανισορροπία σύνδεσης» και τρεις μικτοί γονότυποι (AAtt, AaTt, aaTT) ήταν πιο συχνοί με συχνότητες 22.5%, 39.2% and 17.6% αντίστοιχα σε σύγκριση με τους λιγότερο συχνούς γονότυπους AATt, AATT, AaTT (9.8%, 2.9% και 7.8%, αντίστοιχα). Τα ευρήματα μας υποδεικνύουν ότι το μονοπάτι του TNF-α και πιθανά της vitamin D μπορεί να εμπλέκονται στην εξέλιξη της πρώιμης HBV λοίμωξης. Η συγκεκριμένη μελέτη, όπως όλες οι σχετικές μελέτες συσχέτισης επεκτείνουν την κατανόηση της παθογένειας του HBV στα αρχικά στάδια της ζωής. Η διευκρίνιση της ανοσογενετικής του HBV χρήζει παγκόσμιες πολυπληθυσμιακές μελλοντικές μελέτες, που θα περιλαμβάνουν πολλαπλές ποικιλίες και απλότυπους και θα ενσωματώνουν γενετικά και κλινικά δεδομένα. Οι πολυμορφισμοί μπορεί να χρησιμοποιηθούν στο μέλλον ως γενετικοί δείκτες στην εκτίμηση της μακροπρόθεσμης πρόγνωσης και την αναγνώριση των ατόμων που ενέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν λοίμωξη και να έχουν φτωχή έκβαση. Οι γενετικές μελέτες συσχέτισης τέλος αφήνουν ελπίδες για την ανάπτυξη αυτοματοποιημένων, γρήγορων και προσιτών εργαλείων στη διαγνωστική και στη θεραπευτική της ηπατίτιδας Β.
Φυσική περιγραφή 103 σ : πιν. ; 30 εκ.
Γλώσσα Ελληνικά
Θέμα Gene polymorphisms
HBV infection
HBV λοίμωξη
Innate immunity
Mother to child transmission
Έμφυτη ανοσία
Γενετικοί πολυμορφισμοί
Κάθετη μετάδοση
Ημερομηνία έκδοσης 2013-07-16
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Επιστημών Υγείας--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 49

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 5