Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Photoactive cyclodextrin derivatives for drug delivery  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000449063
Τίτλος Photoactive cyclodextrin derivatives for drug delivery
Άλλος τίτλος Λειτουργικά παράγωγα κυκλοδεξτρινών με φωτοδραστικά μόρια για μεταφορά φαρμάκων
Συγγραφέας Παναγιωτάκης, Στυλιανός Μ
Σύμβουλος διατριβής Γιαννακοπούλου, Κωνσταντίνα
Κουτσολέλος, Αθανάσιος
Μέλος κριτικής επιτροπής Μητράκη, Άννα
Σμόνου, Ιουλία
Παυλίδης, Ιωάννης
Σπυρούλιας, Γεώργιος
Χατζηκακού, Σωτήριος
Περίληψη Στα πλαίσια αναζήτησης κατάλληλων φωτοευαισθητοποιητών με χημικές λαβές για τη διευκόλυνση της ενσωμάτωσής τους σε σύνθετα νανοσυστήματα χορήγησης φαρμάκου, συντέθηκαν νέα παράγωγα meso-τετραφαινυλοπορφυρίνης (TPP) και meso-τετρα(m-υδροξυφαινυλο)πορφυρίνης (mTHPP), μονο-υποκατεστημένα, αδιάλυτα στο νερό και φέρουν μία καρβοξυάλκυλο αλυσίδα (TPPOCOOHCx). Βρέθηκε ότι η περμεθυλ-β-κυκλοδεξτρίνη (pMβCD) ήταν ιδανικός ξενιστής μονομερισμού και εξαιρετικά αποτελεσματικός στη μεταφορά των φωτοευαισθητοποιητών στο νερό. Εντοπίστηκαν νέοι τρόποι οργάνωσης των εξαιρετικά σταθερών συμπλόκων εγκλεισμού (Kbinding 1012M-2) με στοιχειομετρία 2:1. Επιπλέον, αποδείχθηκε ότι τα σύμπλοκα είναι φωτοσταθερά και έπειτα από 24 ώρες δεν αποσυναρμολογούνται στο θρεπτικό υλικό κυτταρικής καλλιέργειας που περιέχει βόειο εμβρυϊκό ορό (FBS). Η επώαση των κυττάρων καρκίνου του μαστού MCF-7με τα σύμπλοκα εγκλεισμού, έχει ως αποτέλεσμα έντονο ενδοκυτταρικό φθορισμό, ισχυρά ενισχυμένο στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER). Τα σύμπλοκα παρουσιάζουν υψηλή απόδοση φωτοτοξικότητας (~90%) και χαμηλή κυτταροτοξικότητα χωρίς ακτινοβολία. Συνολικά,η pMβCD ξεχωρίζει ως ένας πολύ ικανός μοριακός απομονωτής μονο-καρβοξυαλκυλο-αρυλοπορφυρινώνπου αυξάνει την πρόσληψη και ρυθμίζει τον εντοπισμό τους στα κύτταρα. Οι πιο αποτελεσματικές πορφυρίνες μπορούν να θεωρηθούν ως κατάλληλοι φωτοευαισθητοποιητές που μπορούν να συνδεθούν με βιοσυμβατούς φορείς φαρμάκων για εφαρμογές φωτο-και χημειοθεραπείας και αυτό επιδιώχθηκε στη συνέχεια. Με στόχο την ανάπτυξη φωτοδραστικών συστημάτων υψηλότερης πολυπλοκότητας και λειτουργικοτητας, οι παραπάνω καρβοξυαλκυλο-πορφυρίνες (TPPΟCOOHCx) συνδέθηκαν με β-κυκλοδεξτρίνη (βCD) μέσω αλειφατικών γεφυρών μεταβλητού μήκους (2, 5 και 11 άτομα C) αποδίδοντας τρία νέα συζεύγματα (TPPOCNHbCx). Ο στόχος ήταν να αξιοποιηθεί ο ισχυρά αμφίφιλος χαρακτήρας των συζευγμάτωνγια την κατασκευή φωτοευαισθητοποιητών-φορέων φαρμάκου, που μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε λειτουργικά προηγμένα νανοσυστήματα μεταφοράς. Βρέθηκε ότι όλα τα συζεύγματα αυτοοργανώνονται με παρόμοιο τρόπο, για να σχηματίσουν κυρίως πληθυσμούς νανοσωματιδίων (NPs) μεγέθους ~60 nm, όπως δείχθηκε με μια σειρά μεθόδων. Τα NPs παραμένουν σταθερά για τουλάχιστον 3 ημέρες σε διάλυμα PBS. Επιπλέον, τα NPs παρουσιάζουν παρόμοιες φωτοφυσικές ιδιότητες, ανεξάρτητα από το μήκος της αλειφατικής γέφυρας και κατά την ακτινοβόληση παράγουν 1O2 σε ρυθμούς συγκρίσιμους ή υψηλότερους μιας πορφυρίνης αναφοράς, ενώ εμφανίζουν επαρκή φωτοσταθερότητα. Κατά τον εγκλωβισμό επιλεγμένων αντικαρκινικών φαρμάκων, δηλαδή της κιτρικής ταμοξιφαίνης (TamCit) και γεμσιταβίνης (GEM), τα NP αυξάνονται έως και ~150 nm, λόγω της απομάκρυνσης των αλειφατικών γεφυρών που είχαν προηγουμένως αναδιπλωθεί πάνω από το στενό άνοιγμα της βCD. Η επώαση των NPs, είτε ως έχουν είτε αφού είχε προηγηθεί η αυτο-οργάνωσή τους παρουσία αντικαρκινικών με ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα μαστού MCF-7, οδήγησε σε εικόνες συνεστιακού μικροσκοπίου με άφθονο, πολύ έντονο στικτό ενδοκυτταρικό φθορισμό, ο οποίος είναι ένδειξη εντοπισμού των συζευγμάτων σε μεμβράνες ενδοκυτταρικών κυστιδίων και συγκεκριμένα λυσοσωμάτων. Πειράματα συνεντοπισμού και ενδοκυτταρικής μεταφοράς ενέργειας συντονισμού κατά Förster (FRET) με λυσοσωμικό ιχνηλάτη επιβεβαιώνουν την επιλεκτική συσσώρευσή των NPs σε αυτά τα οργανίδια. Από την άλλη πλευρά, πειράματα με λιποσώματα δείχνουν ότι τα NPs μπορούν να ενσωματωθούν ως μονομερή σε τεχνητές μεμβράνες με τις κοιλότητες των βCDδιαθέσιμες για εγκλεισμό ξενιζόμενων μορίων. Πειράματα φωτοτοξικότητας χρησιμοποιώντας κύτταρα MCF-7 που έχουν επωαστεί με NP με φαρμακευτικό φορτίο (TamCit και ένα παράγωγο Ν-αδαμάντυλο GEM) όχι μόνο εμφανίζουν υψηλή τοξικότητα (> 85 %) αλλά και τα κύτταρα παύουν να αναπτύσσονται για τουλάχιστον 48 ώρες, ενδεικτικό συνεργιστικής απελευθέρωση φαρμάκου και 1O2 με τη δράση φωτός και μια εκδήλωση φωτοχημικής ενσωμάτωσης (PCI). Τα πιο αποτελεσματικά συζεύγματα (γέφυρες C2και C5) είναι επομένως κατάλληλα για να επιτρέψουν την επιτυχή ενσωμάτωση μικρών χημειοθεραπευτικών μορίων σε πρωτόκολλα τεχνολογίας PCI. Η υπερμοριακή οργάνωση και η αυτο-οργάνωση είναι οι πυλώνες της λειτουργικότητας πολλών νανοσυστημάτων. Το ομοιοπολικό σύζευγμα (6-σπειρολακταμική ροδαμίνη Β-6-μονοδεοξυ)-β-κυκλοδεξτρίνη (Rho-βCD) συγκροτείται ως αυτοσυμπεριλαμβανόμενη, άκαμπτη νανοδομή, πανομοιότυπη στον κρύσταλλο και σε υδατικό διάλυμα, όπως αποκαλύπτεται από λεπτομερείς αναλύσεις με κρυσταλλογραφία ακτίνων X και φασματοσκοπία NMR. Το αυτο-οργανωμένο παράγωγο Rho-Βcd είναι το αποτέλεσμα ενός ενδιαφέροντος μονοπατιούαντίδρασης, η οποία αποσυσσωματώνει εν μέρει τη Rho και διαταράσσει την ισορροπία αμφιτεριόντος↔σπειρολακτόνης. Το Rho-βCD όχι μόνο είναι σταθερό σε pH 4.6, αλλά επίσης εμφανίζει ελεγχόμενη φωτοεναλλαγή μεταξύ της έγχρωμης, φθορίζουσας, αμφιτεριονικής και άχρωμης, μη φθορίζουσας κλειστής δομής, κατά τη διάρκεια αρκετών επαναληπτικών κύκλων. Μετά από μια αρχική πτώση της απορρόφησης, η διαδικασία on-off συνεχίζεται χωρίς περαιτέρω αλλαγές υπό τις συνθήκες ακτινοβόλησης, συνέπεια της συγκεκριμένης αυτό-κλειδωμένης διάταξης της Rho στην κοιλότητα. Το Rho-βCD αποτελεί παράδειγμα ενός υδατοδιαλυτού φωτοευαίσθητου νανοσυστήματος με βελτιωμένη φωτοσταθερότητα, υποδηλώνοντας πολλά υποσχόμενες εφαρμογές στη βιοαπεικόνιση υψηλής ανάλυσης.
Φυσική περιγραφή 268 σ. : πίν., σχήμ., εικ. (μερ. εγχρ.) ; 30 εκ.
Γλώσσα Αγγλικά
Θέμα Chemotherapeutics
Crystal structure
Endoplasmic Reticulum (ER)
Inclusion complexes
Monocarboxyalkyl-porphyrins
NMR
Nanoparticles (NPs)
Permethyl-β-cyclodextrin(pMβCD)
Photochemical Internalization(PCI)
Photokilling
Photoswitching
Porphyrin-cyclodextrin conjugates
Rhodamine B
Self-assembly
Self-inclusion
Spirolactam
Αυτό-εγκλεισμός
Αυτό-οργάνωση
Ενδοπλασματικό δίκτυο (ER)
Κρυσταλλοδομή
Μονοκαρβοξυαλκυλο-πορφυρίνες
Νανοσωματίδια (NPs)
Περμεθυλ-β-κυκλοδεξτρίνη(pMβCD)
Ροδαμίνη B
Σπειρολακτάμη
Συζεύγματα πορφυρίνης-κυκλοδεξτρίνης
Σύμπλοκα εγκλεισμού
Φωτοεναλλαγή
Φωτοτοξικότητα
Φωτοχημική ενσωμάτωση (PCI)
Χημειοθεραπευτικά
β-cyclodextrin(βCD)
β-κυκλοδεξτρίνη(βCD)
Ημερομηνία έκδοσης 2022-07-04
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Θετικών και Τεχνολογικών Επιστημών--Τμήμα Χημείας--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 107

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Δεν έχετε δικαιώματα για να δείτε το έγγραφο.
Δεν θα είναι διαθέσιμο έως: 2025-07-04