Περίληψη |
Το ογκοκατασταλτικό γονίδιο TP53 είναι ένα από τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια στον καρκίνο του ανθρώπου. Παρόλο που το γονίδιο ταυτοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1979 σε μεταλλαγμένα κύτταρα ποντικού με ιό Simian 40, χρειάστηκαν αρκετά χρόνια για να καθιερωθεί η ογκοκατασταλτική λειτουργία του γονιδίου. Τελικά, η πρωτεΐνη p53 αποδείχθηκε ως μία από τις πιο σημαντικές πρωτεΐνες του ανθρώπινου γονιδιώματος και δικαιωματικά πήρε τον τίτλο «Φρουρός του Γονιδιώματος». Διαπιστώθηκε ότι η πρωτεΐνη p53 αποτελείται από τρεις κύριες δομές: ένα αμινοτελικό άκρο, μια περιοχή ειδική για την πρόσδεση στο DNA και ένα καρβοξυτελικό άκρο τα οποία είναι υπεύθυνα για τη λειτουργία της πρωτεΐνης ως πυρηνικός μεταγραφικός παράγοντας. Πέρα από τις λειτουργίες της p53 οι οποίες εξαρτώνται από τη δράση της ως μεταγραφικός παράγοντας, υπάρχουν και λειτουργίες οι οποίες είναι ανεξάρτητες από αυτή. Εμπλέκεται σε ένα μεγάλο αριθμό κυτταρικών διαδικασιών όπως στη διακοπή του κυτταρικού κύκλου, την απόπτωση, την επιδιόρθωση βλαβών στο DNA, την κυτταρική γήρανση, την αγγειογένεση, το μεταβολισμό, τη ρύθμιση των δραστικών μορφών οξυγόνου, τη διαφοροποίηση και την ανάπτυξη. Το γονίδιο TP53 είναι μεταλλαγμένο στο 50-60% των περιπτώσεων ανθρώπινου καρκίνου και οι περισσότερες μεταλλάξεις είναι παρανοηματικές οι οποίες βρίσκονται σε έξι συγκεκριμένες θέσεις στην περιοχή πρόσδεσης του DNA. Γεγονός που οδηγεί σε απώλεια λειτουργίας λόγω του ότι η μεταλλαγμένη p53 πρωτεΐνη δε είναι ικανή να προσδεθεί στο DNA και να ασκήσει τη λειτουργία της ως μεταγραφικός παράγοντας. Ωστόσο, σε μερικές περιπτώσεις πέρα από την απώλεια λειτουργείας, η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη αποκτά και νέες ιδιότητες όπως αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης. Σημαντικό ρόλο στην έρευνα του p53 είχε η ανακάλυψη των πρωτεϊνών MDM2/MDM4 οι οποίες μπλοκάρουν τη λειτουργία της πρωτεΐνης p53 μέσω παρεμπόδισης της περιοχής που σχετίζεται με την ενεργοποίηση της μεταγραφής υπό φυσιολογικές συνθήκες και οδηγούν σε αποδόμηση της p53 από το πρωτεάσωμα. Η διαδικασία αυτή βρέθηκε διαταραγμένη σε πολλές περιπτώσεις καρκίνου οδηγώντας σε συνεχόμενη αναστολή της πρωτεΐνης p53, το οποίο είναι καταστροφικό για τα κύτταρα. Η παραπάνω γνώση για τις λειτουργίες και τις μεταλλάξεις της πρωτεΐνης p53 οδήγησαν στην ανακάλυψη αντικαρκινικών θεραπειών που στοχεύουν τη συγκεκριμένη πρωτεΐνη όπως γονιδιακές θεραπείες, θεραπείες επαναφοράς λειτουργίας της p53, εκμετάλλευση του φαινομένου σύνθετης θνησιμότητας, χρήση αναστολέων των πρωτεϊνών MDM2/MDM4, στόχευση των μεταλλάξεων που προσδίδουν νέες ιδιότητες στην μεταλλαγμένη πρωτεΐνη, ανοσοθεραπεία κλπ. Πολλές από αυτές τις θεραπείες βρίσκονται τώρα σε κλινικές δοκιμές και λίγες από αυτές τις ενώσεις έχουν φτάσει στο επίπεδο ΙΙΙ των κλινικών δοκιμών (π.χ. το ARP-246, ένωση που επαναφέρει τις λειτουργίες της p53 πρωτεΐνης
|